中國科學家率先解析生命信息載體結構奧秘(3)

4. 染色質雙螺旋結構發現的科學意義

高等生物的遺傳信息儲存在染色體的DNA中，每一個體具有200多種不同細胞，這些細胞都是從單個受精卵細胞發育分化而來的，具有相同的遺傳信息，但是每種細胞的表型和功能都不一樣。一個重要生物學問題就是具有相同基因組的同一個體中不同功能的各種細胞的命運是如何決定的。雖然十年前科學家就獲得了人類基因組序列的線性圖譜，但是某些問題我們仍未解開——除了所周之的DNA雙螺旋結構，基因組是如何準確摺疊的呢？基因組摺疊的方式決定了哪些基因開啟，哪些基因關閉，因此研究基因組三維結構可以解釋基因組如何運作。最近研究表明細胞命運的決定主要是通過表觀遺傳機制有選擇地進行基因沉默和基因激活來實現的，從而控制細胞自我維持或定向分化，決定細胞的組織特異性和細胞命運，從而形成複雜的組織、器官和生命體。另外，大量研究表明表觀遺傳調控機制是生命現象中的一種普遍存在的調控方式，涉及生命現象的方方面面，在幹細胞維持和自我更新與分化，個體的衰老和發育異常，如腫瘤、糖尿病、精神病及神經系統疾病等複雜疾病的發生發展中起決定性的作用。

表觀遺傳及其調控機制是當今生命科學的一個重要的前沿和熱點領域。表觀遺傳信息被建立后，通常認為並不直接影響轉錄，而是通過影響染色質高級結構或者在效應蛋白的幫助下影響染色質高級結構的動態變化，來實現對基因表達的調控從而實現對基因表達的調控。然而表觀遺傳信息怎樣影響染色質的高級結構則長期以來所知甚少，以至於在多文獻中研究者們常常把不能解釋的一些事件歸咎為“該因子以某種方式改變了染色質的高級結構”。而染色質的高級結構變化也成了科學界的一個“黑箱”。染色質的高級結構的第一級形態是染色質的30納米纖維。在教科書中，30納米纖維被描述為“螺線管 (solenoid)”，但該結構從未被正式以結構生物學手段得到解析，是染色質和表觀遺傳學領域長期以來的高難度科學問題。由於30納米染色質纖維本身的結構都未被解析，表觀遺傳信息對其結構乃至更高級染色質結構的影響更是無從談起。

30nm染色質纖維是由核小體-核小體有序堆積而成。近30年來，30nm染色質纖維結構受到廣泛的關注，大量的生物化學和生物物理學技術，如電鏡、小角度X-ray散射、中子散射、圓二色譜等被用來研究30nm染色質纖維的結構。鑒於染色質結構的複雜性和研究手段的局限性，目前在染色質的高級結構及調控領域缺乏一個系統性的、合適的研究手段和體系，對於30nm染色質纖維這一超分子復合體的組裝、精細結構和調控機理的都不是十分清楚。雖然核小體自身的高分辨晶體結構已被解析，但是目前對於30nm染色質纖維的認識還是相當有限，特別是對30nm染色質纖維精細結構的解析、30nm 染色質纖維的組裝和調控機理、及其結構動態變化在基因轉錄調控中的作用機理的研究還處於起步階段。因此，30nm染色質纖維的三維結構研究一直是現代分子生物學領域面臨的最大的挑戰之一。

中國科學院生物物理研究所充分發揮多學科交叉的傳統優勢，緊緊圍繞蛋白質科學領域的基礎性、前沿性重大科學問題開展持續深入研究。面向2020年，生物物理研究所明確提出“一個定位、三個重大突破、五個重點培育”的重點發展規劃，將“真核膜蛋白和蛋白質復合體結構與功能關係”列為三個重大突破方向之一。設立了“染色質結構和細胞命運決定的機理研究”一三五目標導向團隊，組織在染色質功能、表觀遺傳調控、高分辨率冷凍電鏡三維重構、X-射線晶體學等研究領域的研究隊伍，增加穩定支持，促進團隊成員之間的分工協作。在中國科學院戰略性先導科技專項(B類)“生物超大分子復合體的結構、功能與調控”的重點支持下，在中科院蛋白質科學平台(已整體納入國家蛋白質科學北京設施)的全面支撐下，對30nm染色質高級結構這一重大科學難題展開聯合攻關。首次利用冷凍電鏡單顆粒三維成像技術解析了由12個核小體和24個核小體組成的30納米染色質纖維的高級精細結構。這是分子生物學領域內國際領先的突破性前沿成果，為解析人類重要疾病(如腫瘤和衰老)發生和發展的分子機理，探討重要疾病的治療及藥物研發提供重要的理論指導。

通過以上研究，我們在國際上率先打通了30納米染色質結構解析的道路，這為該研究團隊繼續研究表觀遺傳信息對30納米染色質結構的影響提供了得天獨厚的競爭優勢。這一重大突破使得我們研究團隊有望成功回答染色質修飾(包括DNA甲基化和組蛋白修飾)、染色質變體組成等一系列表觀遺傳信息對30納米染色質纖維的結構影響，這些工作將對學科的發展起到重要的引領作用，從而使我國在染色質三維結構這個領域處於國際領先地位。同時，研究染色質三維結構及其調控機制對於理解細胞增殖、發育及分化過程中一些重要基因的表達差異及表觀遺傳學調控機理具有十分重大的意義，對提升我國在幹細胞和表觀遺傳學等領域的研究水平也有促進作用。

5. 中國科學院蛋白質科學研究

中國科學院蛋白質科學研究歷史悠久、實力雄厚，1965年上海生化所等首次人工全合成了蛋白質——結晶牛胰島素，1972年生物物理所等解析了國內第一個生物大分子——胰島素的高分辨率晶體結構。近年來，菠菜主要捕光復合體的晶體結構解析實現了我國膜蛋白結構解析零的突破，粒體膜蛋白復合體Ⅱ的三維結構研究則填補了我國粒體結構生物學和細胞生物學領域的空白，上述成果均為領域內公認的里程碑量級的原創性工作。

長期以來，我院已形成一支在國內外有影響力的蛋白質科學研究隊伍，其中兩院院士11人、千人計劃8人、傑出青年15人、青年千人計劃8人、百人計劃40人，優秀研究員隊伍100多人。以兩院院士牽頭、千人計劃領軍，傑出青年、青年千人計劃、百人計劃為骨幹的極具創新活力的研究團隊是我院蛋白質科學研究的堅實基礎。

在重大設施建設方面，國家高瞻遠矚地批准了國家蛋白質科學研究設施建設項目，中科院的上海生科院、生物物理所是建設主力。2008年11月14日，國家發展和改革委員會批准國家重大科技基礎設施項目——國家蛋白質科學研究設施的項目建議。在此項批復中明確了國家蛋白質科學研究設施的主要建設任務為：(一)由軍事醫學科學院作為項目法人單位，清華大學、北京大學、生物物理所為共建單位，在北京市建設以蛋白質組學研究能力為主的蛋白質科學研究設施。(二)由中國科學院上海生命科學研究院作為項目法人，在上海市建設以蛋白質結構解析能力為主的蛋白質科學研究設施。在此基礎上中科院院已批准成立“中國科學院蛋白質科學中心”，中心下設“中國科學院蛋白質科學中心(北京)”和“中國科學院蛋白質科學中心(上海)”。北京中心依托生物物理所現有的蛋白質科學平台和國家蛋白質北京設施(生物物理所部分)，上海中心依托國家蛋白質上海設施及上海光源兩個重大科學設施。兩個中心有效聯合，相互補充，南北呼應，在中科院統一領導下，通過一體化協同運行，構成了中科院蛋白質科學研究的整體佈局。

生物物理研究所中長期規劃中將“真核膜蛋白和蛋白質復合體結構與功能關係”、“建立認知基本單元的理論框架”、“生物成像瓶頸技術突破”等列為三個重大突破方向，將“疾病發生與干預的蛋白質結構基礎”、“認知的分子神經基礎及認知障礙”、“抗病毒新靶點與防治新策略”、“非編碼RNA的系統發現與功能結構”、“新型抗腫瘤生物技術藥物”等列為五個重點培育方向。生物物理所的蛋白質科學研究主要分為三個方向：結構生物學、生物膜與膜蛋白，蛋白質合成與調控，凝練出重點發展方向，圍繞膜蛋白結構和功能，染色質結構、表觀遺傳調控與細胞命運決定，細胞內膜系統形成及其穩態維持的調控機制，疾病發生與防禦的蛋白質結構和功能基礎，蛋白質的生成、修飾與質量控制等五個方向開展研究。

6. 中國科學院戰略性先導科技專項

中國科學院戰略性先導專項包括前瞻戰略科技專項(A類先導專項)和基礎與交叉前沿方向佈局(B類先導專項)兩類。A類先導專項側重於突破戰略高技術、重大公益性關鍵核心科技問題，促進技術變革和新興業的形成發展，服務我國經濟社會可持續發展。B類先導專項側重於瞄準新科技革命可能發生的方向和發展迅速的新興、交叉、前沿方向，取得世界領先水平的原創性成果，佔據未來科學技術制高點，並形成集群優勢。

B類先導專項由前沿科學與教育局負責策劃、組織實施和管理。目前B類先導專項已啟動實施10項，擬啟動實施5項，十二五期間計劃共啟動20項。“生物超大分子復合體的結構、功能與調控”先導專項於2014年3月17日正式啟動實施，專項共有3個項目，9個課題，26個子課題，共33名核心成員。專項依托單位為生物物理所，專項承擔單位共8個，分別為生物物理所、上海生科院、中科大、微生物所、上海藥物所、高能物理所、遺傳發育所、應用物理所。專項首席科學家為饒子和院士。超大分子復合體先導專項瞄準“生物超大分子復合體的組裝調控與細胞生命過程關係”這一關鍵科學問題，以期在原子水平上重現細胞中的動態生命過程，力爭攻克若幹超大分子復合體的世界性難題，生里程碑式的重大科學成就。同時，瞄準關鍵技術瓶頸突破，建立超大分子復合體高分辨率結構和動態構象研究的技術體系，為重大原創性工作的出提供技術支撐。