“疾病之王”糖尿病：細數它的過去現在和未來

（一）從葡萄糖起

出品：科普中國

製作：中國細胞生物學學會 王立銘

監製：中國科學院計算機網絡信息中心

大家對糖尿病這個名詞大概都不陌生。

得驚悚一點，在你看這篇文章的時候稍稍停頓一下，環顧左右（如果你是一個人獨處，那麼可以默念你熟悉的人的名字），數上七八個背影或者名字，按照概率，這七八個人當中，可能就會有一位糖尿病患者。因為按照中國2013年的數據，中國18歲以上成年人的糖尿病發病率已經高達11.6%，對患者數已經突破億人。

而糖尿病的流行趨勢非中國獨有。

按照國際糖尿病聯盟的估算，2013 年全球糖尿病患者已經接近4億人，2014年有接近500萬人死於糖尿病及其並發症。而按照它的估算，糖尿病發病率還在持續的快速增長，至2030年全球發病率甚至可能翻倍。甚至有人開玩笑，糖尿病乃是人類社會第二常見的疾病，僅僅落后於流行感冒！這話雖然得有些誇大其詞，但是卻並非完全是危言聳聽。要知道，讓許多人談虎色變，每到秋冬季節都心懷惴惴的流行性感冒，每年全球感染率約為5-10%（成人），每年肆虐后會留下300-500萬例嚴重病例、帶走約25-50萬人的生命。單純比較發病率，糖尿病可是當之無愧的疾病之王；加上死亡率的話，在糖尿病面前流行感冒只能算個小弟弟了！

也正因為糖尿病是如此常見和凶險，讀者們應該對這種疾病或多或少有些了解。筆者在開始寫這篇系列故事之前，諮詢了下周圍的親朋好友，發現親戚朋友們在提到糖尿病時，也都大概知道這種疾病和血糖水平相關，少數人也能提到胰島素的作用，不過起為什麼過高的血糖水平有害，胰島素到底又是幹什麼的，許多朋友還是並不了然。

所以，在故事的開頭，還是讓筆者花一點筆墨，給大家稍微展開胰島素、血糖、和糖尿病之間的聯繫吧。

葡萄糖：太古而來的能量分子

其實，大家的理解沒錯，糖尿病確實是一個和“血糖”，也就是血液中的葡萄糖水平密切相關的疾病。

而葡萄糖可不是一個簡單的分子，它刷出來的存在感遠遠超越了我們正在討論的糖尿病範疇。

葡萄糖是一個由六個碳原子構成的碳水化合物分子，它可能是整個地球生物圈裏，被利用和儲藏的最廣泛的碳水化合物了。甚至有理論認為，在生命尚未出現的、數十億年前的太古宙海洋中，已經有金屬離子在催化葡萄糖分子的分解，從而構成了生命元初的化學約束力。

在今天的地球上，仍有巨量的細菌和幾十億年前一樣，把葡萄糖當成最主要的能量“載體”。當需要能量維持其生存和新陳代謝時，細菌將每一份葡萄糖分子通過由10步嚴格控制的蛋白質催化反應生兩份的能量分子—三磷酸腺（ATP）；同時也會利用太陽光的能量和各種環境中的化學能，源源不斷的合成葡萄糖分子儲備起來以備不時之需。

讀者們可以看到，這套儲存——分解葡萄糖系統的核心在於，環境中起伏不定甚至稍縱即逝的能量、例如寒冷冬天裏的一瞥明媚陽光、被有效的以葡萄糖分子的形式物化和固定下來，極大地延長了能量穩定供應的周期，為有機生命在險惡多變的自然環境中生存下來提供了有力的保障。

可能也正是因此，葡萄糖分子作為能量載體的功能，歷經億萬年進化，在所有的地球有機生命中都被保留了下來。不僅如此，比細菌更複雜的生物，像動物和植物，對葡萄糖分子的利用更是花樣翻新。

一方面，高等生物通過更複雜的化學反應，能從一份葡萄糖分子中攫取多達三十八份ATP 分子，這使得葡萄糖分子作為能量載體的效率大大提高了。

而另一方面，在這些複雜生物中，單個葡萄糖分子更是被進一步合成為更加穩定的大分子物質（例如澱粉和糖原），在特定的細胞裏存儲起來，為生物體提供更長久、更穩定的能量儲存。

舉例來，一個成年人體內的骨骼肌和肝臟裏，存儲了多達500克的糖原分子隨 時為身體供能；而不少植物更是在特化的根、莖、和種子裏大量的儲備澱粉，在滿足自身存活需要的時候更是（無可奈何的）為人類提供了各種可口的美食（從烤土豆、綠豆湯到揚州炒飯……）。

但是由此就帶來了一個很麻煩的問題。

細菌的能量需求，總體而言理解起來簡單得多：自己這個小細胞，缺能量了就分解葡萄糖、不缺能量了就儲備葡萄糖就是。而人體差不多有上百萬億個細胞構成，這些細胞的大小、形狀、位置、和能量需求多種多樣極端複雜，而葡萄糖分子則主要儲備在肌肉和肝臟這兩塊相對集中和獨立的區域內。

那麼問題來了：我們身體裏的細胞那麼多，不同的細胞對能量的需求又總是在變動當中，那麼我們的身體又是如何判斷什麼時候缺乏能量；又是怎麼通知肝臟和肌肉，並從中提取葡萄糖分子以供身體需要呢？

（二）精密的血糖調節系統

上文到，我們身體裏的細胞那麼多，不同的細胞對能量的需求又總是在變動當中，那麼我們的身體又是如何判斷什麼時候缺乏能量；又是怎麼通知肝臟和肌肉，並從中提取葡萄糖分子以供身體需要呢？

胰島素：血糖減壓閥

我們聰明的身體的應對思路是這樣的：他強由他強，清風拂山崗，他橫由他橫，明月照大江。

想要設計開發出（或者，由進化發展出）一套信號收集系統，能夠實時監測身體上百萬億細胞的能量需求是不現實的，這套系統即便是能開發出來，可能需要消耗的細胞數量不會少於需要被監測的對象，這種疊床架屋的思路不是進化所擅長的。

我們身體的對策是，不需要專門照看每個細胞，只要設計一套血糖穩壓系統，能夠保證血液循環中的葡萄糖水平衡定即可。在這套系統的操縱下，身體所有的細胞，都可以穩定地從血液中汲取能量來源。如果所需能量很多，血糖穩壓系統可以為血液注入更多葡萄糖以滿足供應；如果細胞恰好不需要那麼多能量，那麼這套血糖穩壓系統也可以及時停止將更多的葡萄糖輸入血液中，防止血液中積累不必要的高濃度糖分子。

想象起來，這套系統的工作原理其實類似於我們用來熬粥的高壓鍋上的限壓閥，它可以將鍋內的氣壓維持在恆定範圍內：氣壓過高，高壓蒸汽可以通過限壓閥排泄而出，氣壓過低，那麼限壓閥起到封閉作用、從而繼續在鍋內積蓄氣壓。

我們身體裏的這套血糖穩壓系統，主要就是兩個蛋白質分子的作用：胰島素（insulin）和胰高血糖素（glucagon）。

兩個分子的功能恰好相反。胰島素的功能是血糖“減壓”：當血液中葡萄糖水平過高時，胰腺上的胰島素合成細胞——貝塔細胞（beta cell）——啟動分泌程序，將富含胰島素蛋白的囊泡釋放入血液。胰島素能夠激活那些儲存糖原的細胞，也就是肌肉和肝臟細胞，將血液中的葡萄糖分子大量運輸進細胞、合成糖原並儲存起來。這等於是在機體能量富余狀態下的儲備措施。

反過來，胰高血糖素的功能則是血糖“升壓”：當血糖水平過低時，胰腺上的阿爾法細胞（alpha cell）分泌胰高血糖素，而它可以反胰島素之道而行之，將糖原轉化為葡萄糖並注入血液，提供更多的能量供給。

當然，這套血糖穩壓系統比我們的要複雜的多。

事實上，身體並不必要、也是沒有能力把血糖水平始終維持在一個刻板的水平上。要知道人體的能量主要來自食物，而我們並非二十四小時一刻不停地、用勻速在吃一種質地均勻的顆粒狀食物。一般而言，我們一天就吃三頓飯，飯與飯之間的間隔時間，短則幾個鐘頭長的話就沒譜（依我們工作或者游戲的狀態而定），每頓飯的食物總是要為我們提供幾個小時的能量。

因此可以想象，每頓飯之前、我們感到饑餓的時候，血糖水平會處在一個相對低谷，而飽餐一頓之后血糖會有一個急劇飆高的“尖峰時刻”。因此，血糖的規律性波動也是正常現象不足為奇。舉例來，按照美國糖尿病協會的建議，空腹血糖的正常水平約在5.5 毫摩爾每升（約100毫克每100毫升）附近，而餐前/餐后的血糖合理水平則差不多在5-7.2和10左右。

而正因為如此，除了維持血糖在一般狀態下的水平穩定之外，胰島素還肩負在餐后的血糖尖峰時刻力輓狂瀾、維持血糖水平不要高得太太離譜的艱巨使命。與此同時，我們人類作為雜食、甚至還偏好肉食的動物，食物中除了碳水化合物之外還頗多蛋白質和脂肪等能量分子，這些能量分子的代謝又和葡萄糖之間有複雜和微妙的聯繫。但是總而言之，我們身體這套血糖穩壓系統，特別是胰島素這個血糖減壓閥，其意義是無論如何強調都不為過的。

減壓閥的工作原理

區區一個限壓閥，工作起來也沒有想象的那麼簡單。

還是拿高壓鍋的限壓閥為例來明問題吧。我們知道，高壓鍋限壓閥的減壓效果本質上是兩個功能的結合：首先，閥門要有能力判斷鍋內氣壓水平是否已經超過允許值；其次，在氣壓水平超過允許值之后應該有相應的減壓機制。

這兩個功能實現起來倒是也相當簡便：鍋內的空氣通過一根很細的管子通往鍋外，而限壓閥壓在管子出口處封閉空氣的流出。只有當鍋內氣體壓力過大時才會頂起限壓閥排出氣體。限壓閥的重量設定是經過了精密的計算，以保證只有鍋內氣體的壓力超過一個預先設置的允許範圍時，才會導致限壓閥被頂起。

因此，這套簡單的機械構造具備了任何自動減壓系統都必須具備的兩個要素：限壓閥的重量起到了實時監測壓力的功能；而限壓閥被頂起則起到了迅速減小壓力的功能。

以小見大，我們身體中的胰島素系統，雖然要比區區一個高壓鍋複雜和精密許多許多倍，其基本的工作原理還是類似的。

首先，我們需要一個血糖實時監測系統，告訴我們的身體血液裏的葡萄糖水平究竟怎麼樣了。然后我們還需要一個快速反應系統，在血糖水平太高的時候，起到迅速降低血糖的作用。

先這個血糖實時監測系統吧。這套系統簡單來，就是靠調節胰島素的分泌來實現的。如下圖所示，當血糖水平太高時，葡萄糖分子能夠透過一個名為GLUT2的葡萄糖轉運蛋白跨過細胞膜進入貝塔細胞內，並迅速用於生ATP能量分子，進而引發一系列的化學反應，最終導致胰島素的大量釋放。這套高血糖-胰島素分泌的系統恰似高壓鍋的穩壓閥，可以非常靈敏的監測到血糖水平的異常升高。

之后呢，血糖快速降低的機制隨之被啟動。血液中的胰島素分子會隨血液循環擴散到全身各個地方，當它們接近那些負責存儲葡萄糖的肌肉和肝臟細胞時，會識別出這些細胞表面的胰島素受體蛋白，從而激活這些細胞內一系列的化學反應。

一個重要的結果就是，這些細胞通過另一個葡萄糖轉運蛋白GLUT4為葡萄糖進入大開方便之門，將血液中的大量葡萄糖納入其中並轉換成糖原存儲起來，從而很快降低了血液中葡萄糖的水平。讀者們可以看到，這套胰島素分泌-糖原合成的系統正恰似高壓鍋的排氣系統，可以非常高效的降低過高的血糖水平。

那麼這套看起來如此精密、萬無一失的調節系統，又是怎麼和糖尿病這種和感冒一樣常見的疾病扯上關係的？

（三）胰島素和糖尿病

相信大家已經看到了胰島素系統這套血糖減壓閥是如何精妙工作的。也正是這套系統，保證了從蒼蠅到人類的萬千生靈能夠很好的維持自身能量的穩定供應。

那麼隨之而來的問題就是：

這套歷經億萬年錘煉、看起來天衣無縫的系統，又是怎麼和糖尿病這種疾病扯上關係的？而且一扯，就是一種七八個人就有一人中招的常見疾病？這傳中的“進化”，它到底靠譜麼？

人類對糖尿病最早的記載

咱們首先稍微扯扯糖尿病。

雖然人人都糖尿病是“富貴病”，而糖尿病的發病率攀升，看起來確實也和工業革命、食品工業的發展和人均收入水平相關，但糖尿病其實是一種非常古老的疾病。人類對糖尿病的文字記載，甚至可以追溯到人類文明的幼年時期。

公元1874年，古埃及學家Georg Ebers發現了一本寫在紙莎草上的古埃及醫書，經考證該書創作於公元前1500年前后，Ebers如獲至寶並迅速將其翻譯出版。這本書從此便以埃伯斯氏古醫書（Ebers Papyrus）之名流傳於世。在這本書中記載了一種癥狀為“多飲多尿”的疾病症狀，甚至還記載了利用穀物、水果和甜酒對此進行治療的過程。據信，這是迄今為止發現的最早的關於糖尿病的文字記載。

而差不多在同時期，古印度的醫生們也注意到有一些病人的尿液會吸引大量的螞蟻和蒼蠅，而這正是尿液中含糖量高的標誌。在古代中國，最遲在兩千年前的東漢時期，人們已經用“消渴症”來描述糖尿病症狀。隋代的《古今錄驗方》中也記載了“小便至甜”的觀察。甚至藥王孫思邈甚至在唐代已經第一次提出糖尿病的運動和 飲食療法，建議少吃麵食，多運動，這甚至和當下醫生們對糖尿病患者的建議不謀而合。

而就像我們熟知的大多數重要科學發現一樣，古代世界裏關於糖尿病最詳盡的報導來自於古希臘人。

卡帕多細亞的阿萊泰烏斯（Aretaeus of Cappadocia），公元2世紀前后的古希臘醫生，在書中如此描述糖尿病人的癥狀，至今讀來，如在眼前：

“糖尿病是一種可怕的痛苦疾病…肉身和骨頭被不停的融化變成尿液排出。（病人的）生命是短暫的、令人不快的和痛苦的…難以抑制的口渴、大量飲水和排尿、五臟六腑都被烤干了…病人受噁心、煩躁和乾渴的折磨…並會在短時間內死去。”

而在希臘羅馬的榮光暗淡之后，先人的智慧被埋藏在中世紀的黑暗中長達千年，直到文藝復興。

阿萊泰烏斯的報導在16 世紀被重新發現，現代糖尿病的英文名（diabetes mellitus）也在16世紀被最終確定。順便一句，這兩個詞diabetes和mellitus分別代表“多尿”和“甜”。可以，把這個英文名翻譯成糖尿病其實有點以偏概全，僅僅凸顯了mellitus代表的“糖尿”的含義，卻把“多尿”這個含義給弄沒了，可談不上信達雅啊。

兩種糖尿病

好了，掰扯了半天歷史，主要還是要引出咱們的話題：精密的血糖調節系統，是怎麼和上面的這種多尿、糖尿、痛苦而且要命的疾病扯上關係的呢？

如果一個高壓鍋出了故障，生生把一個煮飯神器變成了定時炸彈，那麼減壓系統可能是出了什麼毛病呢？

請大家回憶一下我們描述的高壓鍋減壓的原理：一個壓力監測系統（監測器），一個壓力降低系統（反應器）。

可以想象，兩個系統中，無論哪一個出了故障，可能都會導致鍋內壓力的異常升高，最終把鍋變成炸彈。

相似的，讀者們可以想象，我們的血糖減壓系統如果出了這兩個方面的故障，也會導致血糖的異常增高。

先這個監測器吧。

咱們過，“血糖升高-胰島素”分泌這套系統就是我們身體裏天然存在的血糖監測器。如果這套系統出了故障，比如，如果我們胰腺裏的貝塔細胞不知因為什麼原因大量死亡，從而極大地擾亂了胰島素的正常合成與分泌，因此不管血糖如何飆高，胰島素分泌總是很低甚至沒有。那麼，這套血糖監測系統就失去了靈敏監測的機能了。而隨之帶來的后果，自然就是血糖的異常升高了。

再這個反應器吧。

咱們也過，胰島素能夠打開肌肉和肝臟細胞上的葡萄糖通道，把血液中的葡萄糖大量收入細胞內，並變成糖原儲藏起來。如果這套系統出了故障，比如，如果我們的肌肉和肝臟細胞因為某種原因不再聽胰島素的指揮，不管來多少胰島素分子喊“芝麻開門”，都拒打開GLUT4通道讓葡萄糖分子進來，那麼就像高壓鍋的小導管被堵塞，就算穩壓閥被抬起也放不出多余的高壓蒸汽。而隨之而來的后果一模一樣：還是氣壓、或者是血糖的異常升高。

不知道讀者們明白了沒有，簡單來，減壓閥系統上的監測器或者反應器兩者缺一不可，哪一個出了問題都會徹底破壞掉減壓閥的機能。這就是高壓鍋變炸彈，哦不，是糖尿病的最根本的發病機理了。

事實上，這也就是為讀者們熟知的所謂“一型糖尿病”和“二型糖尿病”的基本面貌了（當然，實際上糖尿病不僅僅是一二型這麼兩種，例如還有並不罕見的孕期糖尿病等等。不過為了講故事的方便，我們這裏只專注介紹這兩種最主要的糖尿病類型）。

一型糖尿病

監測器失靈的糖尿病就是一型糖尿病，這是一種較為小的糖尿病，據估算可能僅占到所有糖尿病人的5-10%。

直到今天人們仍不完全清楚一型糖尿病的發病機理，只是能夠確定這種疾病應該是先天遺傳因素和後天環境因素共同作用的結果。我們目前所知的是，一型糖尿病應該是一種自身免疫疾病。

也就是，因為某種未知的因素，人體的免疫細胞，本應積極攻擊侵入身體的各種外來病原體的守衛者，突然開始瘋狂攻擊專門合成胰島素的貝塔細胞，並將它們一一殺死。讀者們可能從不少電視劇裏已經看得到一型糖尿病患者的生活（比如《下一站幸福》裏的小樂）：必須極端注意飲食和生活方式，每天幾次的血糖監測以及胰島素注射更是必不可少。

不知道讀者們有沒有意識到，電視劇裏的一型糖尿病患者往往是兒童，這一點倒是有科學支持的。一型糖尿病往往在患者幼年時期就已經發病，因此一度也被稱為“幼年糖尿病”。咱們在后文還會反復提到這種疾病。

二型糖尿病

而反應器失靈的糖尿病就是二型糖尿病，占到糖尿病人的大多數。這種反應器失靈的癥狀臨床上有時候也可以用“胰島素抵抗”（insulin resistance）來描述。

簡單來，雖然貝塔細胞生胰島素的機制總體而言還算OK，但是肌肉和肝臟細胞卻失去了對胰島素的響應。這背后的機制其實我們了解的也並不清楚，但是這裏不妨帶領讀者們展開一下腦補（啊不，是想象）。

我們已經知道，“胰島素升高-糖原合成”是一個有許多步驟的過程：

胰島素要找到細胞表面的胰島素受體蛋白，要激活一系列的細胞內化學反應，要增加和激活細胞表面的葡萄糖“大門”GLUT4，要把進入細胞的葡萄糖合成糖原。。。

這裏面任何一個步驟的失調都有可能帶來胰島素抵抗：胰島素受體太少啦？GLUT4大門怎麼叫都叫不開？糖原合成受到干擾？等等等等。我們在這裏就不過分展開了。值得注意的是，和一型糖尿病不同，二型糖尿病與身體的整體代謝狀況有明顯的流行病學聯繫：年齡增加、肥胖、缺乏 運動、高血壓和高血脂。與之對應，對二型糖尿病的治療方案也包括了生活方式改變到藥物治療在內的諸多要素。而且在多數非危急情況下，治療二型糖尿病並不需 要注射胰島素：因為人家是反應器失靈，生胰島素的監測器是比較正常的嘛！

無論是哪種類型的糖尿病，都帶給患者巨大的痛苦，那麼高血糖究竟存在哪些危害呢？

（四）高血糖的后果

好了，到現在，相信讀者們已經開始理解我們身體裏的葡萄糖到底是怎麼回事，胰島素怎麼起到穩定血糖的作用，而胰島素又是怎麼和高血糖扯上關聯的。

接下來的問題是：那麼血糖高了又為什麼是一件壞事，糖尿病又是怎麼導致古希臘醫生阿萊泰烏斯描述的那些口渴、多尿、消瘦、在痛苦中死去的癥狀的呢？

這件事聽起來容易理解：但凡是身體裏的什麼東西，太高了超出合理範圍了總是不好的嘛。這個理解當然是不錯的。但是我相信本文的讀者們，應該不會滿足於這樣形而上的粗暴解釋吧！

那筆者就試稍微展開。

高血糖帶來的消瘦和死亡

高血糖導致消瘦和死亡是容易理解的。

糖尿病意味身體失去了存儲血液中的葡萄糖分子以備能量不時之需的能力。換句話，我們從飲食中獲取的能量除了極少部分被立刻利用起來維持生存，但是大多數都白白浪費掉了。從這個角度類比，糖尿病與慢性營養不良和食無異，患者如果不經有效治療，會在極端營養不良中痛苦死去。

營養不良的一個副作用發作的也許會更快更劇烈：人體在極端缺乏糖類的時候會不得已啟動程序，消耗體內的脂肪合成酮體（ketone bodies）為大腦緊急提供能量。而酮體合成會導致血液酸化，導致嚴重的急性疾病：酮症酸中毒（Diabetic ketoacidosis）。重症糖尿病人往往口氣有一股濃重的酸臭味，其原因也正是酸中毒。

實際上，如果沒有有效治療，大多數糖尿病人面對的，就是這樣痛苦的慢性死刑判決。他們的親朋好友，不得不在望和無助中，慢慢看生命力從他們的身體中抽絲剝繭一般離去，慢慢等待他們的消瘦和死亡。

高血糖帶來的多飲多尿和乾渴

而糖尿病帶來的多飲多尿和乾渴，解釋起來要稍微麻煩一點，然而我們的故事后文還要提到這個，因此就多句嘴。血液中多余的葡萄糖，最終通過尿液排出了體外（這也是“糖尿”的來源）。

尿液的生乃是通過腎臟：血液通過毛細血管緩慢的流經腎臟，將血液中的“多余”物質（例如尿素、金屬離子、還有葡萄糖等等）通過過濾生尿液。在這個過程中，我們的身體會很注意節約用水：生的尿液中的水分會盡可能的被重新吸收利用，只排出高度濃縮的尿液。但是如果尿液中葡萄糖含量太高，尿液濃縮的功能就大受影響，因此大量寶貴的水分就因此隨尿液排出體外。隨之而來的后果就是，糖尿病患者如果沒有經過有效治療，就會在不斷的“大量飲水-大量排尿”的乾渴循環中痛苦掙扎。

糖尿病的並發症

除了這些糖尿病的直接后果之外，如果血糖水平得不到嚴格控制，高濃度的葡萄糖還會導致更多的附加性后果，也就是所謂糖尿病並發症。比如糖尿病腎病（原因讀者們可以從上文自己思考），由於血糖過高引起的眼部並發症甚至失明，由於長期末梢血管流動性變化帶來的糖尿病足病等等。這些糖尿病並發症會帶來長期的健康威脅和社會醫療成本的增加，值得引起我們的最高警惕和注意。

好了，看到這裏，相信讀者們應該可以合上書本（或者更有可能是關上手機），回憶一下我們積累的關於糖尿病的知識了：

葡萄糖是我們身體最重要的能量分子；

胰島素作為血糖減壓閥，對於控制血液中的葡萄糖水平極其重要；

如果這個減壓閥的監測器或是反應器失靈，會導致血糖飆升和糖尿病；

糖尿病除了多飲多尿、消瘦死亡的直接后果，還有一系列很嚴重的並發症，因此，我們需要高度關注這種疾病的預防、管控和治療。

我們掰扯了這麼久，從古埃及扯到當下，讀者們可能認為，也許糖尿病的治療也應該其來有自，不需要我們費心傷神了吧？

而事實上，二十世紀中葉胰島素被發現和用於治療之前，在長達三千多年的歷史上，人類對糖尿病始終束手無策。人類和糖尿病糾葛千年的歷史，在大多數篇章裏，血淚斑斑的寫滿了人類的痛苦、望和失敗。

在下文中，就讓我們再次從胰島素開始，講講在過去的幾十年裏，人類的英雄們是怎麼樣把一個几乎等同於死刑判決的疾病，變成如今可以有效管控的慢性疾病的吧。

（五）小人物和大時代（上）

從上文中讀者們可以看到，胰島素這個蛋白質分子對於人體血糖的調節起到了至關重要的作用，而胰島素功能的失調（要麼是生出現問題，要麼是感應出現問題）也和糖尿病的發生有千絲萬縷的聯繫。

那麼表面上看起來，針對胰島素的失調進行臨床治療，應該就是治療糖尿病的不二法門了吧？

做個事后諸葛亮倒是不難。但事實上，從那位不知名的古埃及醫生首次記載糖尿病，到人類終於知曉胰島素的存在、並開始使用胰島素治療糖尿病，中間整整經歷了三千多年的漫長歲月。

人類認識自我、改善自我的道路，從來都走的這樣百轉千回。

糖尿病到底是哪裏生了病？這是一個沒那麼簡單的科學問題。

從上文中作者引述的古代文明時期的記錄中可以看到，糖尿病在古代醫生的筆下是一種當然的全身性和系統性疾病。口渴、多飲多尿、精神煩躁、疲憊無力、消瘦死亡……這些對癥狀的描述即便是今天看起來也很難簡單的把這種疾病歸結到某一個特別的器官、特定的物質或者具體的成因上去。因此也難怪古代的醫生們往往會把這種疾病歸結為玄之又玄的某種形而上的解釋，如：神怪、氣血、陰陽五行不一而足。

就拿咱們中國的傳統醫學來吧。成書於春秋戰國時期的經典醫書《素問》裏就討論過消渴症（也即糖尿病）的成因：“……必數食甘美而多肥也，肥者令人內熱，甘者令人中滿，故氣上溢，轉為消渴”。雖我們的先人早在兩千年前已經正確意識到飲食結構（高脂高糖）對於糖尿病的誘發作用，但是到病因的解釋，簡單一句虛無縹緲的“氣上溢”卻未免令人不知所云，而為什麼氣上溢就會導致糖尿病更是語焉不詳。差不多同年代的《靈樞》書中也討論了消渴症的所謂內因“五臟皆柔弱者，善病消癉”。然而我們也同樣不明白如何定義身體器官的“柔弱”，以及柔弱的五臟又是怎麼導致糖尿病的。

而即便是用現代科學的標準來審查，想要清清楚楚地回答糖尿病到底是身體哪裏出了問題導致的，其實也並不容易。

讀者們也許會問，這有什麼難的？找幾個糖尿病人來仔細做做檢查，或者對不幸去世的糖尿病人做做詳盡的屍體解剖，總能看出來哪裏出了問題吧？

這個聽起來簡單的技術性反問，其實倒無意間指出了現代科學研究的一個重要方法論：如何區分相關性（correlation）和因果關係（causality）。

就拿上面這個讀者的建議來吧。假如我們真的按照他/她的建議去做了，動用了最先進的醫療設備，對活的糖尿病人、以及去世的患者屍體進行了從裏到外的全面檢查，就會發現患者的不少器官都出了問題：患者的胰腺似乎有部分缺失、患者的脂肪組織極度萎縮、患者的眼球晶狀體充滿雲霧狀的沉積、患者的足部生了糜爛。那麼，我們是不是就能，這些組織的病變是糖尿病的病因呢？

不能。我們可以很容易的設想，我們觀察到的這些現象，可能有些確實是糖尿病的“原因”，而有些甚至可能是糖尿病的“結果”。更有甚者，這裏面有些現象可能和糖尿病一點關係都沒有，僅僅是恰好和糖尿病同時出現而已。

就像在日常生活中如果我們看到一個人領了獎金之后呼朋引伴大吃一頓，結果餐桌上不小心丟了手機，回家以后又腹瀉不止。我們可以很容易的用日常經驗判斷，我們觀察到的這幾個事件中，腹瀉是大吃一頓的結果，而發獎金是大吃一頓的原因。至於腹瀉和丟手機兩者並沒有因果關係，僅僅是因為同是出門大吃一頓的后果而“恰巧”同時出現罷了。

然而具體到科學發現，或者疾病研究，我們就沒有那麼多“日常經驗”可以借鑒，想要準確無誤的在非常複雜的糖尿病病程中抽象出原因、結果、無關事件，難度還真的不是一般的大。到底，我們即便是懷疑胰腺缺陷、脂肪萎縮、或者腳底糜爛是糖尿病的原因，我們也不能找一個健康的大活人當場開胸剖腹，人為的破壞掉他/她的胰腺、脂肪或者腳底板，來驗證我們的猜測吧？

現在讀者們應該可以理解了，僅僅是想要回答關於糖尿病的第一個問題：這種病到底是哪裏出了問題，都不是件簡單的事情！

關於糖尿病的第一曙光，出現在1889年。當時，兩位德國斯特拉斯堡大學的科學家正在試圖研究動物消化系統的功能。位於胃和小腸之間的一個小小的器官吸引了他們的注意。

這個器官就是胰腺（pancreas）。這是個早在古希臘時期就被人們發現並命名的器官，盡管長久以來人們都不知道它到底是做什麼的。人體的胰腺細細長長的，僅有三四厘米長，看起來就是軟軟的一團血肉。斯特拉斯堡大學的約瑟夫？馮梅林（Joseph von Mering）和奧斯卡？閔科夫斯基（Oskar Minkowski）因而有了一個簡單的猜想：既然胰腺的位置恰好在兩個重要的消化器官（胃和小腸）之間，而且又有導管與小腸連通，那麼，胰腺大概就是為消化系統提供一些必要的液體、幫助消化食物的吧。

與古代神怪、氣血等這類讓人摸不頭腦的概念不同，兩位科學家的猜測是很容易驗證的。他們隨后找來幾條狗，在它們身上開腸破肚動手術取出了胰腺。如果他們倆的猜測正確，那麼幾隻可憐的小狗醒來之后的胃口一定不會太好，因為它們少了一個重要的消化器官嘛。

曙光就是這樣意外降臨的。當小狗醒來並逐漸恢復之后，還沒等兩位科學家開始做實驗驗證它們的胃口和消化機能，他們的飼養員就匆匆忙忙跑來，告訴他們一個意料之外的不幸消息。幾隻小狗看起來出了點問題：本來訓練的好好的它們開始肆無忌憚的隨地撒尿，搞得狗舍裏臭氣熏天，她打掃都打掃不過來。更有甚者，當時正值盛夏，滿地的狗尿吸引來了成群結隊的蒼蠅怎麼趕都趕不走，嗡嗡嗡的弄得實驗室連個插足的地方都沒有。

“這狗一定是被你們動手術給搞壞了！”她憤憤不平的嚷。

且慢，且慢……正要安撫飼養員大媽的閔科夫斯基突然頓住了。

讀者們，你們想到什麼了麼？你們是不是還記得，早在之前上千年，古印度的醫生們已經記載了糖尿病人的尿液能夠吸引螞蟻和蒼蠅，還帶淡淡的甜味？

閔科夫斯基敏的抓住了兩者看似八竿子打不的微弱聯繫。難道一個旨在研究消化功能的研究，竟然不經意間搞出了糖尿病這個大新聞？

兩位科學家迅速調整了研究的方向。他們開始仔細關注起胰腺摘除手術和尿液含糖量的關係。在1889年底，他們聯名發表了一篇論文，第一次在現代科學意義上建立了胰腺和（狗的）糖尿病之間的關係。他們宣稱，摘除胰腺的小狗會很快開始出現糖尿病典型癥狀（血糖升高、多尿和糖尿）直到數周后死去，癥狀和病程都與人類糖尿病非常類似。根據這一現象，他們猜測，人體胰腺當中應該具備某種未知的、可以降低血糖水平的物質；而糖尿病的病因，就是這種物質的消失。

因此，在黑暗中掙扎了三千年后，因為一個偶然的機會，相關性一瞬間轉化為因果性，人類終於開始對這種症睜開了眼睛。科學發現的歷程，有時候真讓人驚嘆造物的神奇，又讓人感慨余生的有限。

向著胰島素進軍：科學家和大時代

從某種意義上，馮梅林和閔科夫斯基的偶然發現，標志著人類理解並征服糖尿病的真正開端。

胰腺摘除手術與糖尿病之間的聯繫是如此的簡單和清晰，受到鼓舞的科學家和醫生們開始迫不及待的追問：到底胰腺中的什麼物質能夠降低血糖？這種物質為什麼會被破壞？如果找到這種物質，是不是就可以治療糖尿病？

1901年，美國醫生尤金？奧培（Eugene Lindsay Opie）更是進一步幫助大家縮小了目標的範圍。

他還在接受醫學訓練時就偶然發現，糖尿病患者的胰腺確實如馮梅林和閔科夫斯基預言的那樣出現了病變。但是，並非整個胰腺都出了問題。奧培發現，在糖尿病人體內，僅僅是胰腺中央部位的胰島—顯微鏡下看起來密整合團的小個頭細胞—出現了明顯的形態變化和萎縮。這一發現非常重要（參考上面的胰腺示意圖）：人們當時已經知道，胰腺除了控制血糖的功能之外，確實也存在如馮梅林和閔科夫斯基最初預測的那種幫助消化的功能，而這部分功能是由胰島之外的胰腺腺泡細胞實現的。因此，尤金？奧培關於胰島與糖尿病的發現，非常清晰的區劃開了胰腺的兩個截然不同的功能，讓科學家和醫生們從一開始就把目光聚焦到了正確的部位上去。於是甚至在科學家們真的得到這種神秘的血糖調節分子之前很久，心急的人們已經給它起好了名字：胰島素（insulin，也即從胰島中來的物質）！

接下來的事情聽起來就比較像廚房大廚做的事情了。

胰腺提取液本身是種渾濁不堪帶異味和血絲的液體，但是現在我們已經知道裏面有種神秘物質能夠降低血糖。那就讓我們翻遍廚房收集所有能找到的豬牛羊的胰腺，把它們用刀切、用醋泡、用水洗、用酒浸，看看能不能把那種神秘物質胰島素給提純出來吧！

百年之后我們回顧科學技術史，仍然會覺得1900年代是如此的令人神往。

1901年，馬可尼的電報飛越大西洋，新舊大陸之間從此天塹變通途，地球村的預言開始從物理上實現。

同時在兩塊大陸上，富人們開始在鬧市裏嫻熟的操縱他們的新玩具，一種名叫汽車的東西。而這種冒黑煙滴滴作響的怪物將在之后的整整一百年中，成為地球工業文明的象徵。

巴黎和倫敦的沙龍裏，不管是闊太太還是專欄作家，都在津津樂道的討論一種叫做“X射線”的古怪玩意兒，聽這種看不見摸不的東西能夠穿透人體，在膠片上留下全身骨骼的陰影。而這個古怪玩意兒將很快在實驗室裏和充滿殺戮的第一次世界大戰戰場上同時大放異彩。

在遠離喧囂的瑞士伯爾尼，專利局的同僚們早已習慣了那個似乎工作時總是心不在焉的想事情的年輕審查員，而他將在1905年用幾篇劃時代的論文，重建整個物理學大廈，改變人們習以為常的一整套世界觀。他的名字叫做阿爾伯特？愛因斯坦。

而可敬的生物學家們也在試圖跟上這歷史的節奏。20世紀的最初幾年裏，新舊大陸的科學家們展開了尋找這種神秘物質的競賽。

德國醫生喬治？佐勒（George Ludwig Zuelzer）把大量牛胰腺磨碎處理，去除不溶於水的沉澱之后，得到了一些非常粗糙的提取液。在1906年，他甚至冒險把這種來歷不明的液體注射給一位快要死去的糖尿病人，並且“似乎”看到了一點點阻止死亡的效果，然而隨他的液體用完，病人很快死去，一直到最后佐勒也難以確認這些液體是不是真的有救命的奇效。而最接近成功的嘗試來自羅馬尼亞生物學家尼克拉？帕萊斯庫（Nicolae Constatin Paulescu），1916年，他將自己製備的胰腺提取液注射給糖尿病狗，明白無誤的觀察到了血糖水平的下降。

差不多在同時代，新大陸的科學家們，比如芝加哥大學的斯科特（E。 L。 Scott）和洛克菲勒大學的克萊納（Israel Kleiner），也都利用自製的胰腺粗提液，或多或少的觀察到了對血糖和糖尿病的控制作用。

當后人回顧這段科學史的時候，一個水到渠成的推想便是，再給這些人類的英雄人物們十年時間，哦不，可能五年也就足夠了，他們就能夠發現和提純胰島素，並利用這種蛋白質分子的神奇功效，治療時刻深受折磨的糖尿病人們。

可惜歷史容不得假設。

從佐勒到帕萊斯庫，從斯科特到克萊納，終日只知道埋頭探索的科學家，像一片不起眼的樹葉，被迅速捲入了大時代的洪流。他們的研究，他們的天才努力，就此戛然而止。

1914年7月28日，奧匈帝國因費迪南大公被刺事件向塞爾維亞宣戰，第一次世界大戰爆發。在這場被丘吉爾成為“騎士精神從此消失”的戰爭中，人類貪婪和殘忍的本性通過機槍、毒氣、坦克和被稱為絞肉機的大小戰役，被無比真實的暴露在陽光下。直到百年后的今天，仍在我們的頭頂若隱若現。

於是發現胰島素的時間被生生推遲了數年。幾年時間在人類歷史上只算得一剎那光陰，但卻不知道有多少糖尿病患者沒有等到最后的希望。而發現胰島素的榮光，也最終駕臨遠離戰火的新大陸。

直到1922年，加拿大醫生班廷宣佈他發現了胰島素。

（六）小人物和大時代（下）

在上文中我們到，一場突如其來的世界大戰使得新舊大陸發現胰島素的努力戛然而止，歐洲和美國的科學精英們要麼義無反顧地投筆從戎，要麼順從國家的需要交出了實驗室或者改變了研究方向。盡管戰爭終於在1918年結束，但是滿目瘡痍的舊大陸顯然需要時間來平復戰爭的創傷。科學研究，在一段時間裏也只能是舊大陸生物學家們一個奢侈的夢想。

於是大時代的浩浩天風似乎是不經意的，讓發現胰島素的機會漂洋過海，駕臨遠離戰火的新大陸。

小人物和大時代的邂逅

1920年11月8日。一位名叫弗雷德裏克？班廷（Frederick Banting）的年輕醫生走進了加拿大多倫多大學醫學院生理學系主任約翰？麥克萊德（John James Richard Macleod）的辦公室。

“教授，我有個新點子，也許可以幫助我們提純胰島素，就是那種來自胰腺的，能夠快速降低血糖的物質。”

一個小人物就此走進那個波瀾壯闊的大時代。

親愛的讀者們，在下面的故事裏，你們將會看到，盡管在大時代的洪流中，人類世界那些最精英的頭腦顯得如同一片漩渦中的樹葉那樣無助，但是一個真正的小人物，如果擁有了無比堅定的決心和勇氣，也同樣有可能在時代中挺身而出，成為整個時代的象徵。

請原諒我把偉大的弗雷德裏克。班廷爵士，胰島素的發現者，諾貝爾獎金獲得者，加拿大的國家英雄和無數糖尿病人的救星描述為“小人物”。實實在在的，在1920年那個重要的時間節點，在面對胰島素的戰鬥中，他確實是個不折不扣的小人物。

為什麼這麼？

讓我們先回憶一下在1920年之前，科學家在追尋胰島素的道路上取得的成就吧：1889年，馮梅林和閔科夫斯基的開創性工作已經明白無誤的提示動物胰臟能夠生一種物質（也就是人們假想中的胰島素）有效地控制血糖；他們的工作同時還建立了第一種糖尿病的動物模型（胰腺摘除的狗）。1901年，尤金？奧培的工作將胰腺的兩個功能在解剖學上清晰區分開來：分泌消化的腺泡和分泌胰島素的胰島。而在大戰前后，美歐的多個實驗室已經初步證明，粗糙的胰腺提取物能夠降低血糖。在此基礎上，試圖從胰腺粗提物中純化出真正的胰島素的工作尚未取得成功就受到了戰爭的干擾。

基於這些成就和失敗，如果一個年輕人希望向著提純胰島素這項偉大事業進軍，那麼他/她的理想狀態應該是這樣的：他/她應該對動物內分泌學和解剖學基礎知識有精深的鑽研；應該熟悉狗的外科手術操作和糖尿病模型；應該有高超的生物化學功底使得他/她可以進一步純化出胰島素分子；同時，他/她也應該熟悉領域內同行們已經取得的進展，並在此基礎上構思自己的研究方向。

而此時站在麥克萊德教授辦公室裏的班廷醫生，上面的這些基本素養他可是一丁點兒也沒有。不僅如此，這位年方而立的小人物在此前的人生中似乎也沒有什麼值得誇耀的科學訓練和成就：1913年進入多倫多大學學習醫科，經過戰時的速成教育后很快於1916年底畢業並加入英國軍隊在歐洲參加第一次世界大戰（此時加拿大尚屬於英國領土）。很難這麼短的醫學速成教育是否在班廷身上留下什麼像樣的印記。舉例來，在整個1916年中，班廷都沒有好好上過什麼課，筆記本只用掉了區區五頁，這對於強調記憶和背誦的醫學教育來簡直難以想象。而在戰后班廷的醫學職業也進行得磕磕絆絆，試圖在多倫多著名的病童醫院謀職未果，一氣之下班廷跑到了兩百公里外的小鎮倫敦開業行醫，可是他的小診所生意無比冷清：直到開業后第28天，班廷才迎來第一個顧客，一個來購買醫用酒精過酒癮的醉醺醺的退伍老兵。而他整個月的收入只有四美元！

事實上，沒有任何跡象表明，班廷在1920年前的三十年人生中，曾經和胰腺的功能、胰島素、糖尿病的研究有過任何交集，或表達出任何興趣。為生計所迫，他在診所附近的大學謀得了一份兼職講師的工作。而在1920年10月30日晚，就在班廷開始准備一堂關於糖尿病的講義的時候，這個小人物的人生軌跡，與關係到人類健康的這個重大謎題轟然相撞。

年輕的班廷醫生對糖尿病僅有極其膚淺的認識，醫學院課堂上的些許知識大概也早已遺忘在戰場上了。但是為了備課，班廷研究起了一篇剛剛發表的學術論文。在文章中，來自美國明尼蘇達大學的研究者報導，如果用外科手術結扎胰腺導管，那麼本來通過導管向小腸輸送消化的腺泡細胞就會慢慢萎縮死去；而與此同時，負責調節血糖的胰島細胞卻安然無恙。

這個結果讓班廷無比興奮。由於熬夜太晚導致了精神恍惚，班廷在興奮中留下了一張滿是錯別字的筆記，筆記中滿帶“糖尿病、胰島結扎、分離內分泌液、排泄糖尿”這樣的關鍵字眼。

如果讓筆者試圖還原，班廷當時的想法也許是這樣的。

班廷知道胰腺有兩個功能：腺泡細胞分泌消化，胰島分泌傳中的胰島素。人們一直搞不定胰島素，大概是因為消化能破壞胰島素（實際上班廷不知道，早在大戰前歐洲的科學家已經能夠提取出胰腺粗提液了）。那麼結扎胰腺導管殺死腺泡細胞，胰腺裏面大概就只剩下胰島素了；而且因為不再有消化，胰島素就不會被輕易的破壞掉。所以這樣一來，從胰腺中提純胰島素應該就會變得容易很多。

帶突然之間找到一個“天才”想法的巨大喜悅，這個懵懂的年輕人在一周后興衝衝的前往多倫多大學麥克萊德教授的辦公室，希望得到這位舉世公認的內分泌和代謝領域權威科學家的支持，實現他提純胰島素的夢想。

百折不撓

麥克萊德理所當然地拒了班廷的要求。和看起來有些落魄的班廷不同，當年四十四歲的麥克萊德早已是名滿天下。他在內分泌學、碳水化合物代謝、生理學等諸多領域建樹頗深，是新大陸各大醫學院爭相延請的學術巨擘。更有甚者，和區區一周前才剛剛接觸糖尿病概念的班廷不同，早在十幾年前麥克萊德就已經開始了針對糖尿病的嚴肅研究，他熟悉這個領域裏同行們取得的所有成就和失敗。

因此，當班廷興奮不已的拋出那個結扎胰腺導管幫助提純胰島素的主意時，麥克萊德的心中已經在構思怎麼禮貌地把這個瘋瘋癲癲的年輕人請出門去的措辭了。麥克萊德知道歐洲的同行們在提純胰島素這個問題上已經有不錯的進展，班廷結扎胰腺導管這個主意，即便不是荒誕不經，至少也是蛇添足多此一舉。

然而班廷沒有放棄。如果這個“小人物”身上有什麼特質對他的成就有決定性的影響，那應該就是他的勇氣和堅持。班廷從小就是個確定了奮鬥目標就一往無前的人：申請大學時第一年失敗，他又堅持一年，終於進入了多倫多大學學習；畢業前想參軍入伍，第一次申請因為視力太差失敗，他持續不斷的申請終於如願以償；在戰場上他永不停歇的救助受傷的戰友，曾有一次連續十六小時工作不休，最終獲得十字勳章。蹙起的眉頭，直視前方的眼神，嘴唇帶起的堅毅的面部線條……從各種現存的班廷肖像上，我們還是能很容易的看出這個人物身上百折不回的決心和勇氣。

這一次他又把這種勁頭用在了麥克萊德身上。終於在幾個月的軟磨硬泡后，這個老牌的蘇格蘭紳士忍不住了。恰好麥克萊德在1921年夏天要回蘇格蘭老家度假休養，大概也是抱聊勝於無的心態，麥克萊德允許班廷在那個暑假使用他設備精良的實驗室嘗試一下胰腺導管結扎的主意，順便管教管教那些實驗室裏無聊的大學生。也許那一刻，這個老牌紳士心裏的想法是，讓這個不知天高地厚的年輕人碰碰壁，也許就不會再來煩他了吧！於是這個一往無前的小人物，終於開始用一己之力改變整個大時代的走向。

1921年5月份，班廷終於開始了他計劃中的實驗。麥克萊德在起身度假前，將自己設備精良的動物中心的鑰匙交給了班廷。哦，還有班廷需要的10條狗，以及一個懵懵懂懂的金毛小子查爾斯。貝斯特（Charles Best）做他的助手。

在講他們的故事之前，還是讓我們從科學角度，好好還原一下班廷醫生的實驗吧。

班廷的想法我們已經講過，他希望首先結扎狗的胰腺導管，然后靜等狗的胰腺腺泡細胞—也就是專門分泌消化的細胞—完全死亡之后，再解剖割取狗的胰腺，切爛搗碎浸泡，從中提取粗提液，並期待把粗提液一步步去除雜質濃縮精華，最終從中提純出那種傳中的“胰島素分子”。

但是且慢，既然“胰島素分子”迄今為止還只是個傳，誰也不知道它究竟長什麼樣子，那在這一通切爛搗碎浸泡提純的過程中，班廷怎麼知道胰島素還在不在，有沒有被這一系列“大廚的功夫”給破壞掉呢？

換句話，班廷還需要一個檢驗的辦法，在一步步提純的過程中，不斷地檢測溶液裏胰島素的含量是不是在逐步提高，而雜質是不是確實在不斷減少。然而既然胰島素到底是個什麼東東人們還一無所知，班廷他們唯一能做的，就是把提純過程中的溶液一次又一次注射到糖尿病狗身上，看看血糖濃度是不是會下降，並根據這個來間接判斷他們手中的提取物裏面到底還有多少胰島素。

看到這裏讀者們應該能想像出班廷要做的實驗了吧！

首先，可憐的狗狗們將會被分成兩組，一組要摘除胰腺，被改造成氣息奄奄的糖尿病狗；一組則要首先結扎胰腺導管，待傷口恢復、胰腺腺泡凋亡之后，再殺狗取胰，從中製備粗提液。隨后，粗提液將要被注射到糖尿病狗的體內，看是否能夠降低這些狗狗的血糖水平。如果不行那麼所有實驗必須從頭再來一遍，如果可以，那麼班廷就可以繼續用“大廚的方法”處理這些粗提液，每處理一步就注射給糖尿病狗以確定降血糖的功效，周而複始，直到找出真正的胰島素。

在這整個實驗流程裏，班廷唯一可能有點熟悉的，就是胰腺導管結扎。而就這可憐的一點點“熟悉”聽起來其實也很可疑：他只不過是從那篇明尼蘇達大學的論文上聽了有這麼種手術操作而已！不過幸運的是，他所服的麥克萊德是這些必須技術的大師：麥克萊德本人就精通胰腺摘除和糖尿病狗模型的建立（別忘了他可是已經研究了十幾年的糖尿病）；麥克萊德裝備精良的實驗室也引進了當時最先進的血糖測定方法（Shaffer-Hartman方法）；與此同時，麥克萊德自己雖然不擅長蛋白質的提純（也就是那些“大廚的活計”），但當時倒恰好有這麼一位人物。年少成名的生物化學專家—詹姆斯？克裏普（James Collip），此時正好在多倫多大學訪問！

奇跡還是神跡？

也許冥冥中真有天作之合，在1920年夏天的多倫多，為提純胰島素所做的所有准備工作已經就緒：精良先進的技術平台，世界頂級的專業團隊（哦，這裏的主要是麥克萊德和克裏普），之前十年美歐科學家的知識積累，還有班廷這位百折不撓的堅強人物。

當然實驗開始的時候並不順利。不要忘了，在麥克萊德離開之后，班廷和貝斯特盡管最不缺乏的就是勇氣和幹勁，可是兩個人在給狗動手術上卻是不折不扣的新手（實際上，最早的胰腺摘除手術還是麥克萊德本人在離開前親自示範的）。

一點兒也不奇怪，麥克萊德留下的十條小狗沒多久就先后死在了手術台上，原因無一例外的是因為手術事故：失血過多、麻醉過度、術后感染。倆人很快不得不自掏腰包從市場上買回更多的狗。以至於到今天，多倫多大學醫學院的學生們中間都還流傳，寵物狗在暗夜中神秘消失的傳……

直到夏天過去的時候兩個人才取得了成功：一隻編號為92（也就是，已經有91隻犧牲的小狗了）的糖尿病牧羊犬，在接受了班廷和貝斯特准備的胰腺提取液注射之后，精神煥發的又活了回來，一直健康的活到半個月之后！在並不長的生命中，班廷始終把這一刻作為他科學事業的最高峰，他終於如願以償的親眼看到了胰島素的神奇功效。

然而對於讀者們而言，92號病狗的故事大概就談不上那麼精彩了。

我們已經知道，實際上早在十幾年前，德國醫生佐勒和羅馬尼亞科學家帕萊斯庫已經分別獨立的發現，胰腺粗提液確實能夠降低血糖。換句話，在大戰結束后的遙遠新大陸能夠證明胰腺粗提液的功效固然可喜，然而從科學進步的角度而言，班廷他們其實還沒有完成任何值得一提的突破。

順便一句，筆者前面講過班廷對糖尿病不熟悉可不是信口開河。根據史料，班廷一直到拿到糖尿病有關的諾貝爾獎，都不知道佐勒爾和帕萊斯庫的工作。也不知道該讚歎一句初生牛犢，還是該嘲笑一句無知無畏。

恰好也在差不多同時，麥克萊德度假回來了。作為老牌的糖尿病專家，麥克萊德迅速意識到了班廷工作的意義：盡管從發現時間上並不領先，但是至少班廷和貝斯特確確實實製備出了有血糖控制作用的胰腺粗提液。這樣，這個多倫多大學的團隊踏踏實實的站在了偉大發現的邊緣：有了粗提液，他們就可以繼續佐勒爾和帕萊斯庫未競的事業，真正開始提純胰島素了。

后面的故事就發展的更加順理成章一點：班廷和貝斯特用一個暑假的成功，服了麥克萊德繼續支持他們的研究，隨后他們放棄了從小狗身上動刀提取胰腺粗提液，而是轉而到附近的屠宰場收集大量的廢棄牛胰腺，這樣明顯加快了他們的研究進度。而到這個時候他們也開始意識到結扎胰腺導管是一件多此一舉的事情（可憐班廷那個深夜生的“天才”想法，和那麼多死在手術台上的小狗），他們發現只需要用酸化酒精浸泡牛胰腺，就能夠准備出具備血糖控制功能的胰腺粗提液。

而麥克萊德和克裏普那邊的進度似乎更加美妙一點：麥克萊德建議乾脆連摘除胰腺製造糖尿病狗的工作也可以省掉了，直接在正常兔子上檢測提取液是否能夠降低血糖，兩相結合之下班廷和貝斯特的實驗被簡化了許多許多倍：本來要在兩組小狗上分別動刀才能完成的艱難實驗，現在只需要跑一趟屠宰場再養幾隻小兔子就解決了！

而更重要的，是生物化學家克裏普的加入。這個長久以來被公忽略，甚至被刻意刻成搶功勞的小人，對於胰島素的真正發現居功至偉。

和班廷、貝斯特和麥克萊德都不一樣，克裏普是正經的生物化學家，所擅長的不是給動物做手術，而是從一管誰也搞不清到底有什麼的、渾濁的組織液裏真正分離出救命的那一種化學物質。在2012年12月正式被麥克萊德邀請加入胰島素純化的工作后，克裏普用一種讓班廷和貝斯特目瞪口呆的嫻熟技藝，很快摸索出了如何盡可能的排除胰腺粗提液中的雜物、製備出相對純凈的胰島素溶液的方法。

您還別笑，生物化學家、特別是早年的生物化學家手裏的三板斧真的聽起來不怎麼高大上，無非是把動物組織切切煮煮泡泡沉澱沉澱的幹活。舉個例子，大家可能還記得中學物理課本上學過的一道題目：沙子和食鹽混在一起了，怎麼分開？

辦法是先泡水裏，這樣食鹽溶解了而沙子沉澱在容器底部，之后用濾紙過濾掉沙子留下食鹽水，再把水燒干留下食鹽顆粒即可。這麼個小小的考試題裏用到了幾種很重要的分離技巧：利用溶解度的差異分離物質；利用沉澱去除雜質；利用蒸餾提純溶液中的物質。

實際上，克裏普正是用差不多的思路，製備出了比較純凈的胰島素。

終於，1922年1月，一名名為萊昂納多？湯普森（Leonard Thompson）的重度糖尿病患兒，在多倫多總醫院接受了胰島素針的注射，奄奄一息的湯普森一天之后血糖便恢復到正常水平，幾天后就恢復了生機和活力。就這樣，班廷他們用一種近乎於神諭的方式宣告，糖尿病等於死刑判決的時代，終於一去不復返了。

多少年后，當事人還滿臉欣慰的回憶當年的景象：新大陸各地的糖尿病孩子們被父母爭先恐后地送往多倫多醫院。醫院沒有那麼大的病房可以容納這麼多患者，因此就安排了臨時帳篷，讓骨瘦如柴、奄奄一息的患者們一個挨一個地躺在長長的帳篷裏。這一幕本來會讓所有人肝腸寸斷，但是此時卻成了充滿希望的圖景。醫生們從帳篷的一頭開始給孩子們注射胰島素針，一個接一個注射下去。而還沒等醫生們前進多久，接受注射的孩子們就神奇的坐了起來，眼睛裏重新恢復了神采！第一個，第二個，第三個……

這是不折不扣的奇跡，不，這是神跡！只不過並非來自看不見摸不的哪路神仙，這是現代科學的神跡，是班廷、貝斯特、麥克萊德和克裏普的神跡。

尾聲和謝幕

1922年5月，麥克萊德代表整個四人研究團隊向全世界報告，他們提純出了高效安全的胰島素溶液，可以迅速治療糖尿病患者。

翌年10月，瑞典皇家科學院授予班廷和麥克萊德諾貝爾生理及醫學。在整個諾貝爾獎的歷史上，從來沒有這麼快得授予一項發現。也許是因為，人們在黑暗中等待糖尿病剋星的出現，實在是等待得太久太久了。

然而這個四人團隊的矛盾也就此公開和白熱化。

不滿於諾貝爾獎忽略了他的助手貝斯特的貢獻，班廷在獲獎當天就宣佈將獎金與貝斯特共享，並揚言諾貝爾獎更應該授予自己和貝斯特兩人，麥克萊德完全是研究的局外人。與此同時，麥克萊德也宣佈將獎金與克裏普分享。

而近百年來，圍繞胰島素髮現者這一永恆的光榮，幾位當事人、當事人的后人和所在機構，以及好奇的公和歷史學家們已經打了太多太多的嘴仗。聯想到最近一段時間國內科學界甚囂塵上的“諾”情節，以及兩所著名大學因為一項“諾級別”的成果生的學術爭議，有時候真讓人感慨，諾貝爾獎，也許竟是這位老人家給科學家們的永恆詛咒？

不過就像那句話的，承認可以遲到，但是不會永遠缺席。在百年后回望，我們清晰地看到四人團隊中的每個人，都為胰島素的發現居功至偉。

貝斯特協助班廷開始了胰腺提取液的最初成功製備，並嘗試了使用酸化酒精從牛胰腺中大量提取的方法。麥克萊德為整個研究提供了技術和資金支持，同時利用自己的經驗為項目提供了不可或缺的指導：從胰腺切除手術的教導，到改用兔子模型檢測血糖。而克裏普，更是用他出神入化的生物化學手段，最終拿到了可以安全用於人體的純凈胰島素。

而班廷，這個半路出家的小醫生，因為一個事后被證明是多此一舉的“天才”想法堅持向胰島素進軍的小人物，也許正是他的勇氣和堅持，才把這四位英雄人物凝聚在一起，最終為整個人類，帶來了戰勝糖尿病的第一曙光。胰島素髮現者這個稱號，他當之無愧。

班廷這輩子似乎總是和戰爭、軍隊有緣。第二次世界大戰爆發后他第二次加入軍隊，參與了一系列軍事科學的研究項目，在1941年死於空難。人們相信，當時他正在參與一項極端機密的軍事任務。1989年，在他曾經行醫的小鎮倫敦，一束名為“希望”的火炬被伊利莎白女皇鄭重點燃。這火炬將一直燃燒在以班廷名字命名的廣場，直到另一位班廷式的英雄，為全人類徹底治愈糖尿病。

這束火炬，也將照亮所有為人類健康努力工作、上下求索的英雄們，照亮他們前方的黑暗，照亮他們堅毅的眼神。這種希望，最終將為我們帶來更美好的生活，更健康的身體，和更多關於自然、關於我們自己的奇跡。

（七）第一支商業化胰島素

好了，親愛的讀者們，幾位人類英雄們已經將胰島素雙手捧給我們。英雄的時代結束了，但是胰島素的百年傳奇，呵，其實才剛剛開始呢。

科學家們的新麻煩

請不要忘記，即便班廷和貝斯特能夠通過酸化酒精浸泡從屠宰場的牛胰臟裏提取出可以降低血糖的溶液，即便克裏普能夠運用他高超的生物化學技巧盡可能得除去溶液中的雜質（比如各種鹽分、組織殘塊、無關的蛋白質等等），但是他們最終應用在患者身上的，本質上還是一管褐色的、渾濁的、看起來挺可疑的不明液體而已。這些胰島素髮現者們盡力地提高溶液中的胰島素含量、減少雜質，但是歸根結底，他們並沒有真正製備出一種潔凈無暇、毫無雜質的胰島素。

這當然是時代的局限，我們的英雄們沒有現代製藥工業的各種神兵利器。僅用粗糙的罈罈罐罐，經過簡單的幾步溶解、加熱、沉澱等等這些“大廚的功夫”，就能從牛內臟裏提純出可以直接注射給患者的藥物，已經實是難為他們了。

但是這也意味，想要把這些聽起來非常粗糙的操作和工藝規範化、擴大化、甚至自動化，將會是非常困難的任務。

首當其沖的就是擴大能的麻煩。我們已經知道，從1922年初開始，新大陸各地的糖尿病患者就開始懷朝聖的心情向班廷他們所在的多倫多進發了。為了救治越來越多的患者，班廷他們迫切需要幾倍、幾十倍的擴大他們生出胰島素注射液的能力。

要知道，胰島素注射雖然能夠立竿見影地輓救糖尿病人於生死之間，但是這種神奇藥物的作用並不是一勞永逸的。在1920年代，糖尿病人每天要接受至少三次胰島素注射才能完全的控制癥狀。而這也意味，對胰島素的需求，將注定成為一個巨大的、長期的、和全球性的問題。

而實際上，對於蛋白質提純這種技術活，把實驗室裏精雕細琢出的製作工藝放大到工廠生的級別，可不僅僅是購買大量的原材料和大號尺寸的罈罈罐罐就可以解決的。

大規模生中如何保證不同批次原料的質量？如何保證每一步生工藝的一致性（想想把成噸的牛胰臟均勻的絞碎就是個令人頭大的任務）？如何精確控制每一步工藝中的溫度、酸鹼度和生化條件？即便是擴大生的任務交給了特裏普這位傑出的生物化學家，多倫多也要一直等到1922年中才生出了勉強足夠應付當地患者的胰島素溶液。面對始終在不斷增加的需求，科學家們第一次感到束手無策了。

怎麼辦？如果在胰島素髮現前，科學家們面對隨時可能死去的糖尿病患者，更多是感覺到責任感和使命感的話，那麼在此時，明明已經找到救命良方卻無法生出足夠的胰島素，科學家們的心情大概可以用負罪感來形容了。

充滿挫敗感的科學家們第一次開始尋求學術界之外的幫助。

其實工業界的嗅覺遠比科學家們敏。早在1922年初，當學術界還對多倫多幾位科學家的成就半信半疑的時候，禮來製藥（EliLilly and Company），一家總部位於美國中西部城市印第安納波利斯的製藥企業，已經摩拳擦掌地准備在糖尿病藥物的這塊沃土上開掘第一桶金了。喬治？克洛斯（George Clowes），禮來製藥的研發主管，早在當年3月份就已經聯繫過麥克萊德，希望以學術界工業界聯手的方式，展開胰島素溶液的大規模生。當時清高的麥克萊德拒了這一提議，只是現在，越來越多的臨床需求讓麥克萊德改變了主意。

因蘇林：第一支商業化胰島素

1922年5月，多倫多大學與禮來公司達成協議，由科學家們幫助禮來開展胰島素的規模生。到這一年秋天，禮來的胰島素開始源源不斷的運往多倫多，這讓不願意眼睜睜看自己的病人因為缺少藥物而死去的班廷欣喜若狂。到這一年年底，禮來的量達到了驚人的每周10萬單位。每一天清晨，滿載冰凍豬和牛胰腺的卡車從芝加哥列隊開進禮來公司的工廠，在那裏經過有條不紊的切割、浸泡、蒸餾和提純，變成一瓶瓶比金子還寶貴的胰島素。現代工業和科學的結合，迅速顯示了無堅不摧的力量。

事實上這樣的成功非偶然。早在1910年代，禮來製藥已經未雨綢繆地開始重藥物研發和生自動化的投入。禮來開發出了世界上第一套膠囊自動灌注系統，擁有世界最大的膠囊生，這一切保證了當公司轉向大規模生胰島素時，能夠駕輕就熟地管控大規模生的質量。更重要的是，禮來也是製藥工業界最早意識到研究重要性的公司之一。喬治？克洛斯，就是那個負責與麥克萊德暗送秋波的研發主管，很可能是全世界製藥公司裏第一個頂這個頭銜上班的人！

而公司在胰島素規模生中同樣借助了研究者的力量：正是他們的首席化學家喬治。沃爾頓（George Walden）發現了胰島素溶液酸鹼度的最優範圍，才保證了大批量胰島素注射液的穩定生。

1美元轉讓的專利

順便一句，為了保證胰島素的順利商業化生，幾位本來對身外之物頗為抵觸的科學家，班廷、貝斯特和克裏普還是滿心不情願地為胰島素申請了專利並於1923年初得到批准。隨后三位科學家就以每人一美元的象徵性價格，將這價值連城的專利轉讓給了多倫多大學，隨后又以非排他授權的方式允許禮來公司開展胰島素的大規模生和銷售。

三位科學家的高風亮節，保證了糖尿病人不會因為經濟原因而無法接受救命的治療，值得我們長久的懷念和讚美。

而與此同時，非排他授權的方式也使得禮來之外更多的製藥公司可以參與到胰島素的生和銷售中，使得全世界範圍內更多的糖尿病人受惠。實際上，現今世界最大的胰島素生和銷售商，丹麥的諾和諾德公司（Novo Nordisk A/S），也是因為這個原因得以早在1923年底就開始在歐洲大陸生和銷售胰島素。這是后話，這裏暫且不多。

（八）“拼圖”揭秘胰島素

胰島素的傳奇還在繼續。

因蘇林的成功自然實至名歸，但是因蘇林的背后，還有兩個重大技術問題沒有解決。

首先是個技術問題。盡管引入了高度自動化的生，盡可能地保證了因蘇林品的質量和安全性，但是因蘇林始終是一種動物胰臟（一開始是牛胰臟，之后禮來公司又開發了用豬胰髒的技術）的粗糙提取物。

從本質上講，因蘇林就是一種含有胰島素的水溶液，當中包含的成分既複雜又不明確，這樣一來，即便是再先進的生線管理也無法保證每一瓶因蘇林的成分完全一致，當中所包含的雜質成分對人體沒有危害。開句玩笑，來自芝加哥的牛胰臟不定就比來自克利夫蘭的牛胰臟胰島素含量高、雜質水平低——誰知道呢，盡管胰島素藥物的提純工藝一直在不斷進步，但至少一直到1950年代，人們一直都還弄不清救命的胰島素到底是一種什麼樣的蛋白質。

第二個問題則是市場供應問題。我們已經提到，從動物胰臟提純胰島素是一件極其低效的活計，每一瓶胰島素注射液背后都是成噸的動物組織。按照這個比例，即便用上全世界牲畜的胰臟，提純出來的胰島素也沒法滿足所有糖尿病患者的需求。

這兩個看起來八竿子打不的問題，最終用一種聽起來怪怪的方法，殊途同歸的得到解決。

桑格的“拼圖”

故事，還要從1940年代慢慢起。

1943年，在劍橋大學工作的年輕人弗雷德裏克？桑格（Frederick Sanger）從博士后導師那裏領受了一個任務：測定一下牛胰島素的胺基酸組成。在當時，桑格和他的導師的想法很簡單：人們已經知道蛋白質是有機生命的重要成分，而各種蛋白質又是由大約20種胺基酸組成的，那麼一個自然而然的想法是，這20種胺基酸的萬花筒般的組合，生了各種功能和性質各異的蛋白質。因此，有必要找一種蛋白質來，看看它到底是由什麼樣的胺基酸構成的。

而桑格和老師選中牛胰島素的原因僅僅是，這種蛋白質可以很容易的從附近的藥店裏買到，又便宜又不會耽誤研究的節奏。畢竟，這是一種全世界糖尿病人賴以生存的救命藥。

其實即便是在那個年代，生物化學家們想要了解一個蛋白質的胺基酸組成，總體而言還是相當容易的。他們可以用各種手段把蛋白質拆分、破碎、分解，最終變成單個胺基酸的模樣，之后就可以很方便的根據不同胺基酸的特性測定出蛋白質中每種胺基酸的相對比例了。

順便提一句，拆分破碎蛋白質的一大妙方，就是用動物消化道裏的消化（還記得胰腺的另外一個功能麼？），因為那些消化的主要功能就是將食物中的蛋白質降解成單個胺基酸，方便身體的吸收利用。也正因為這個原因，如果桑格停留在這一步，歷史上會留下一篇詳盡描述胰島素胺基酸構成的學術論文和一位默默無聞的化學家。

桑格沒有。桑格希望，能夠最終測定胰島素中胺基酸的順序，而不僅僅是組成。

這個想法的背后邏輯是，當時人們已經知道，蛋白質分子不僅僅是一堆胺基酸分子的復合物，而是由一堆胺基酸分子按照一定排列“串”起來的。但是究竟怎麼樣的排列組合成了不同的蛋白質，每一種蛋白質的胺基酸排列是否總是一致，不同蛋白質的胺基酸排列到底又有多麼不同，卻沒有現成的答案。桑格認為，如果能真正測定一種蛋白質的胺基酸序列，這些問題都迎刃而解。

桑格測定胰島素中胺基酸序列的工作和本文的主旨關係不大，作者也就不詳細展開了。但是桑格使用的方法卻精妙之極，讓人忍不住做點回顧。

簡單來，桑格用的是一種類似拼圖的測序方法。每次試驗中，桑格都用不同的方法把胰島素分子隨機切斷成大小不一的幾段，再用一種自己發明的熒光染料，特異性地把斷片一端的胺基酸染成黃色並確定其身份。這樣每次打斷-染色，桑格就可以知曉胰島素中某幾個斷點處胺基酸的身份。經過成百上千次這樣隨機的重覆，桑格就可以遍歷胰島素任意給定節點的胺基酸。

桑格就是這樣，很有耐心的拼起了這塊有五十一個碎片組成的拼圖的完整模樣。這個拼圖過程，耗費了他整整十二年的時間。

這項工作的意義遠遠超越胰島素研究的故事框架，成為整座現代分子生物學的基石之一。

通過桑格的工作，人們意識到每種蛋白質都有獨一無二的胺基酸序列，而正是這以獨特的胺基酸排列順序決定了每一種蛋白質特別的功能和特性。也正是桑格的工作為人們后來理解遺傳的奧秘，即DNA上攜帶的遺傳密碼如何決定蛋白質的構成，奠定了基礎。

作為一項劃時代的技術發明，桑格測序法也幫助全世界的生物學家們測定了成百上千的蛋白質結構。1958年，桑格獲得諾貝爾化學。

人工合成牛胰島素

而對於我們故事的主角胰島素來，桑格的工作立即提示了一種誘人的可能性：既然知曉了牛胰島素的全部胺基酸序列，我們是不是可以按圖索驥地人工合成出對純凈的胰島素呢？實際上，中國科學家在本世紀屈指可數的重大科學貢獻之一，1960年代合成牛胰島素的壯舉，也是受到桑格工作的激勵和感染。

不過在真實的歷史上，人工合成的動物胰島素從未大規模地進入臨床。這一方面是因為在六七十年代，人們已經可以利用先進的生物化學方法，從牛胰腺粗提液中提純出成分單一、雜質可以忽略不計的高純度動物胰島素（例如1973年丹麥諾和諾德公司推出的單一組分胰島素），因此對完全人工合成動物胰島素的需求就沒有那麼迫切了。

而另一方面，這也是因為桑格的工作無意間指出了另一條更為光明的道路，最終帶來了人胰島素的大規模臨床應用。

如何獲得人的胰島素

讀者們別急，獲得人的胰島素，不是要像活熊取膽那樣把人變成活的胰島素工廠，更不是要從死人身上竊取胰腺，科學家們沒有那麼冷血。或者更重要的是，他們沒有那麼缺乏想象力。

科學家從桑格的工作中得到的發是，也許可以在工廠裏，大規模的生人的胰島素，從而從根本上取代動物胰島素的使用。

讀者們在讀之前的故事的時候就可能會有疑慮，動物的（主要是牛的、也有用豬的）胰島素，怎麼可以隨隨便便拿來治療人的糖尿病？動物的胰島素和人的胰島素難道可以隨意替換麼？

是，但也不盡是。拿牛的胰島素來吧，它的胺基酸序列和人胰島素高度相似，僅有不到10%的胺基酸有所不同（51個胺基酸有3個不同）。因此，在臨床上它確實能起到治療人類糖尿病的功效。但是，在人體使用的過程中，牛胰島素的效用確實要略差一些；同時，這些許的差別能夠被人體靈敏的免疫系統識別，從而引發一定程度的免疫反應，這是牛胰島素難以避免的副作用。

而桑格工作的啟示在於，既