生物制藥版塊：新癌症治療技術成資本市場明星

自2月以來，美國生物制藥界掀起了一股ipo狂潮，總共有8家創新型公司攜帶著未經充分臨床驗證的技術在資本市場上興風作浪，僅僅上周，生物制藥公司經ipo融資規模就已經達到了5億美元左右。單就納斯達克市場來看，在過去一年中，生物制藥版塊的股價飆升了三分之二左右。

生物制藥版塊是“黃金”還是“廢鐵”？

樂觀型投資者指出，生物制藥版塊在全球后金融危機時代成為新的投資熱點，反映出人類健康領域中新思路、新技術、新觀念的不斷融合進化的大背景。生物制藥工程技術難度大，專利門檻高，面對全球不斷老齡化人口以及迅猛增長的健康需求，這個領域將成為真正的“黃金版塊”。

但悲觀性投資者認為，生物制藥工程科技開發難度，專業人才非常有限，而非專業人士又很難把握開發流程，特別是本輪上市的八家生物制藥公司，他們的核心技術仍然處於試驗室開發階段，尚未得到大規模臨床普及。眾所周知，生物制藥技術在早期階段的失敗率非常高。在大量資金涌入的情況下，很可能成為制藥公司和投資大鱷利用ipo撈錢的工具。

以dicerna公司為例，該公司主要采用rna（核糖核酸，一種遺傳資訊載體）技術平臺治療遺傳性肝病及癌症。上月，dicerna公司通過ipo融資9千萬美元，其股價在發行的第一天，就竄升了207%。但據知情人士介紹，dicerna公司的肝病和癌症治療技術仍然處於早期研發階段，只有約5%的可能性成功實現研發。換句話說，如果新藥失敗，投資者持有的股票很可能在一夜之間變為廢紙。

除dicerna公司外，另外三家新上市的公司也存在同樣的問題，如生產治療hiv、肝病（乙肝、丙肝）的生物型制劑gilead公司；治療神經性疾病、血友病、免疫系統紊亂的biogen idec；從治療腫瘤化療引起的嗜中性白細胞減少症的創新型藥物起家的美國安進公司（amgen inc）等。

明知山有虎 偏向虎山行

難道投資者不明白這些風險嗎？失敗率如此之高的領域為何能夠吸引重金？這恐怕是因為生物科技在資本市場中的講故事能力變得越來越強。

第一個故事：利用基因技術治療遺傳疾病

如果對上述生物制藥公司上市檔案進行分析，不難發現，基因治療技術幾乎是所有公司未來發展的主方向。

所謂基因治療技術，其核心概念就是在患者生病組織的基因內植入健康基因，以修補或替代引發疾病的基因。乍聽上去，這就象是科幻小說，有人稱之為“修補上帝的語言”。它的發展也一波三折。基因治療技術自上世紀九十年代開展以來，曾備受爭議，其中最受輿論關注的是一位美國肝病患者在1999年死亡的事件。2003年，法國也出現了同樣的問題，數位患有scid遺傳免疫缺陷病症的孩子，在接受基因療法之后患上了白血病。這個案例曾經差一點使基因治療技術被廢止。

但自此之后，基因治療技術開始變得逐漸穩定下來。如對於治療脂蛋白異常患者（乳糜微粒血症，chylomicronemia可以導致血脂增高，從而引發各種相關疾病）非常有效，已經獲得相關監管部門的批準，目前在歐洲進入臨床應用之中。

上月，基因治療技術取得重大突破，據《柳葉刀》lancet報導，牛津大學教授麥克拉倫（robert maclaren）已經找到了針對眼科病症無脈絡膜（遺傳性原發性脈絡膜變性，學名：choroideremia，它是伴x連鎖隱性遺傳性免疫缺陷疾病，男性患者通常從十歲前開始發病。最初症狀常為夜盲，以后視野變窄，最終視覺喪失）的治療手段。這種疾病是由一種名為rep1的基因變異引起的（因rep1基因變異，眼睛視網膜上的光感受細胞漸漸退化）。麥克拉倫使用了一種特殊的病毒做為“信使”，將健康的rep1基因傳遞到視網膜最敏感的地帶。試驗取得了較大成功，六名參與試驗的患者中，有五人眼睛對光敏感度得到增加。其中兩人的視力恢復最為明顯，患者甚至可以從視力表讀出更多的字母。

麥克拉倫取得的突破是建立在另外兩名遺傳基因治療專家的成果之上。此前，賓西法尼亞大學教授麥奎爾（albert maguire）和貝內特（jean bennett）曾使用類似技術治療過另外一種先天性眼科病症---萊伯先天性黑朦（學名：leber congenital amaurosis），它的起因是一種名為rpe65的基因變異。由於缺乏這種基因，視網膜細胞無法正常吸收維生素a，從而最終導致失明。同樣，如果將正常的rpe65基因通過“病毒信使”拷貝到視網膜上，會使患者的眼睛對光線更加敏感，甚至會提高視力。

麥克拉倫、麥奎爾和本內特采用的“病毒信使“是一種腺伴隨病毒（adeno-associated viruses），它不會引發疾病的病毒，當然也不會刺激免疫系統）。不過，來自米蘭的聖拉菲爾募捐基因治療研究所（san raffaele telethon）的納爾第尼博士（luigi naldini）所使用的方法就很嚇人了---他采用的是從hiv病毒中分離出來的“信使”來扮演傳遞角色。眾所周知，hiv是引發艾滋病感染的罪魁禍首。

納爾第尼使用創新中和技術，使hiv病毒”改邪歸正”，成為攜帶健康基因的“信使”。之后，這位“信使”被注入到缺乏健康基因的造血干細胞之中，以治療阻礙神經發育的異染性腦白質病變（metachromatic leukodystrophy）和維斯科特-奧爾德里奇綜合征（wiskott-aldrich syndrome即伴濕疹和血小板淘汰的免疫缺陷病）。經基因治療之后，少數病人的病症減緩，痛苦得到了減輕。

雖然到目前為止，基因治療手段都是針對上述這些罕見病症實施的，它的效果仍然在觀測之中，但是，這種思路對於治療更常見的疾病具有極大的借鑒作用，特別是對於治療人類的世紀頑症---癌症。

第二個故事：利用基因技術治療癌症

在使用基因技術治療癌症領域中，紐約紀念斯隆凱特琳癌症中心（memorial sloan-kettering cancer center）教授薩德林（michel sadelain）是業界公認的頂尖專家。他的研究出發點是嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor），這是一種經過加工后的t細胞。t細胞是淋巴細胞的一種，也是人體免疫系統的重要組成部分，可以殺死腫瘤細胞。有媒體曾指出，如果薩德林教授的研究最終能夠成功，那么人類未來就可以像治愈感冒般治療癌症。

薩德林教授從患有白血病和淋巴癌的病人體內擷取出自然的t細胞，之后加入新的基因。這種新基因取源於單克隆抗體，它們之所以被選出用於治療，是因於它們自身與所需治療癌症具有“姻親”的關係。重組后，t細胞對癌症細胞的注意力被喚醒，這使得t細胞變得有攻擊性，能夠完成尋找、發現並催毀癌細胞的任務。之后，被重組改良的t細胞再重新注回到病人的體內，並在患者的身體被激活，從而不斷復制並完成自然繁殖過程，最終能夠有針地性的攻擊癌細胞。換句話說，t細胞實際上就扮演了一款新型活性藥物角色。

去年，薩德林博士和賓西法尼亞大學一名研究團隊負責人朱恩（carl june）合作發表了文章，闡述了利用嵌合抗原受體治療急性淋巴細胞性白血病的可行性。他們在文章中指出，五位參與試驗的病人病情緩解程度非常明顯。而朱恩博士的團隊則利用基因治療方法完全治愈了兩名白血病兒童。在去年12月進行的美國血液病學會年會上，兩位研究者分別就他們的進展做出了詳細的報告。

除了上述這種較為通用的手段，如在特定的染病組織細胞中加入基因片斷，使之增加新的功能，從內部對抗癌症外；另外一種逆向思路也呼之欲出，這個手段則是編輯已經存在的癌症基因，即打碎原有的組合，使之成為治療癌症的新手段。換句話說，以往的手段是通過促使健康基因變異，使之成為強大的“武士”，殺死癌症細胞。而新思路則是修改編輯已知的癌症細胞，改變已經變異基因的序列，在癌細胞內部制造麻煩，使它們自身產生基因變異，最終因無法繁殖而死去。而支援這種思路的技術叫“crispr-cas9編輯“，它的核心構架是采用自然的病毒抗體粉碎基因，從而進行精確編輯。

實現這個思路的技術非常大，因為要想了解癌細胞，必須要在人工環境中合成癌細胞基因。在這個領域中，中國已經走到了領先的位置。南京醫科大學教授沙家豪在今年1月30日的《細胞》（cell）雜志發表文章指出，他們成功利用cpispr-cas9技術對孿生的食蟹猴進行了精確的基因修飾。這是人類歷史上首次在靈長類動物中取得的突破。這個手段對已有的癌症治療手段提出了逆向思維的方式，也就是說，在許多科學家考慮如何用利用基因解決癌症問題之時，沙教授則創造復制出基因缺陷。

在使用基因治療癌症的研究征途上，無論是正向治療，還是反向重組，科學家們最終要達成的目標很簡單，即實現對dna編碼過程的重新組合，即而實現對基因---這種“上帝的語言”最終編輯，達到造服人類的能力。這種思路，不僅僅在業界得到認可，同時也漸漸地被政府機構承認。早在兩年前，英國人類受精與胚胎學管理局曾經發表過類似公眾知情書，認可了一種名為“第二個母親“的治療手段，即在因遺傳變異而有可能產生疾病的胚胎中加入第二個母親的dna片斷，使生病的dna片斷與健康的dna片斷產生隔離。

第三個故事：在人體內組建健康基因軍團

在基因學者眼中，人類在漫長進化過程中形成的蛋白質基因，本身就具有藥用價值，如果人類能夠不依靠外力，只依靠改變自身基因即可防范疾病，那是一件非常了不起的事情。因此，組建“基因軍團”的思路，在新技術的幫助下，變得越來越清晰。

在遺傳基因科學家眼中，人體身體組織中，最具活力，最有生命力的細胞是嬰兒細胞。想像一下，當嬰兒的手指被割傷了，如果傷口不深，僅僅是表皮傷的話，對於母親來說，並不是一件很可怕的事情。也許，在一陣哭喊，泉涌般的淚水之后，媽媽給嬌嫩的小指頭上貼上了邦迪創可貼，事實上，這如同一次儀式，一次成長的小小波折。過了兩天，傷口自動愈合了，新的，閃閃發亮的粉紅色肌肉又重新在傷口上成長起來，傷痛愈合了。

比起成人遲鈍、漫長的復愈過程，孩子的肌膚愈合得非常快，這是因為，嬰兒的細胞非常年輕，他們以極快的速度和極高的效率來實現應該做的事情---修復和生長。想像一下，如果年輕細胞們組成的軍團被儲存起來，當人體受傷或是得病的時候，醫學專家能夠調動這樣一支軍團去修補、完善、治愈， 將是多么偉大的發現。

這樣的年輕細胞，對於懷孕的母親來說，是天賜之物。正因此，年輕細胞與母體之間的關係，已經成為最新的基因治療研究領域。在這個領域之中，業內公認的代表性專家是塔夫茨大學的戴安娜.比安奇博士。比安奇博士的始點是為孕婦提供更好的產前檢查手段，她曾試圖發現一種新的檢測方式來替代侵入式診斷手段---羊穿。 但羊穿的風險也是真實存在的，因為它可能導致孕婦流產。

比安奇的設想是：嬰兒的細胞將長期存在於母體之內，即便是分娩之后（或是中止妊娠），也可以在母體中找到嬰兒的細胞，這種相互依戀和共存的方式將會保持到人生的終點。她用一句“終生懷孕”來解釋這種現象，並提出了一個令科學家感到瞋目結舌的理論：“婦女將終生攜帶懷孕期間由嬰兒賦予她的小小禮物。”

比安奇在2004年6月7日在美國醫學協會月刊（jama）上發表文章證實：母體中存在的嬰兒細胞並非無緣無故存在的。它們在母親的一生中扮演著重要的治愈角色。如果母體受傷，或是在某一個器官上感染疾病，即便是在孕產十年之后，這些嬰兒細胞仍然非常活躍，一旦母親的身體出現症狀，它們會迅速集結，出現在染病的器官和組織附件，變身完美的治愈細胞后去抵抗疾病。在這里，胚胎細胞扮演的是母親終生的“守護者和保鏢”。這個推測與中國傳統觀點：生子去病，有異曲同工之妙。

比安奇的大膽想法引發了母體與嬰兒之間關係的創新式表述。傳統意義上，母嬰關係是單向的，母親在孕期攝入多項營養物質，通過血液和臍帶將營養物質輸送給嬰兒。但這僅僅是事物的一面。比安奇說：“臍帶是雙向高速公路，這種營養補給的方式走的是雙向車道。在懷孕初期，胚胎就開始向母體釋放細胞，母體則將這些寶貴的生命之源儲存起來，留給備用之需。就象我們平時用的儲錢罐一樣，我們放入一些小小的硬幣，留待最急需的時候使用。”

通過這三個故事，我們可以看到，在科學家的努力下，人類已經能夠擁有改變基因組合的潛能。通過基因修補和編輯技術。人類在治療疾病的進程中，可以使健康基因扮演“信使”、“殺手”、“保鏢”等多種角色。與此同時，在基因測序技術不斷完善、成本不斷降低的大背景下，基因重組以治療疾病的手段距離臨床應用已經越來越近。

可以預見，在這三個故事的高潮階段，必將是基因治療手段領域內的專利大戰。據悉，第二個故事中的主角----賓西法尼亞大學已經將嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor），即加工t細胞的專利技術授予了瑞士諾華制藥。而這一對強強組合面臨的對手包括紐約紀念斯隆凱特琳癌症中心的大東家朱諾治療（juno therapeutic）等頗具實力的財團，雙方已經開始準備在相關的關鍵研究領域通過法律手段設立專利壁壘。而在第三個故事中，比安奇博士所擔任顧問的verinata公司被環球知名的基因測序公司illumina收購后，也先后與主要競爭對手展開了一系列的專利訴訟。這一系列激烈的對抗，足以顯示出資本對於這個領域的關注。