〈研之有物〉藥物如何在體內發生反應？先用電腦模擬！專訪林榮信
研之有物 2020-12-12 12:00
「藥物設計」是什麼
中研院應用科學研究中心、生物醫學科學研究所合聘的林榮信研究員，同時也是台大醫學院藥學系與長庚大學工學院的合聘教授，與團隊以分子動力學、統計物理、結構生物等學問為法，藉由電腦的高速運算能力，模擬藥物分子如何與體內的標靶分子作用。此舉不但能縮減藥物研發的時間及成本，也有助了解藥物在人體中的生化反應，降低藥害風險。
現代的藥物研發流程，可簡要地敘述為以下步驟：1. 先透過大規模基因體學、與蛋白質體學實驗，找到可成為藥物的分子及治療標靶 → 2. 解出其分子結構 → 3. 依此分子結構來設計合成藥物化合物。
雖然這過程幾行字就打完，但不僅需要生物醫學、藥理學、生物化學、藥物化學等跨領域團隊投入研究，也耗費超乎想像的金錢與時間。一種藥物，從實驗室研發、臨床試驗、爾後上市的時程十分漫長，政府與科學家們皆在思考如何加速此流程，減少研發資源的錯置，並協助更多民眾緩於苦痛。
我們使用的藥物之所以有藥效，是因為藥物分子與體內的標靶分子 (大多是蛋白質)，產生交互作用所致。
以往主要是透過生物化學實驗、或生物物理實驗來了解此交互作用，但是這些實驗方式，並不能提供「藥物分子」與其作用的「標靶生物分子」之間作用的動態關係，而且大部分的實驗方法，無法提供原子尺度的資訊，因此對藥物設計的直接用處有限。要知道，許多藥物分子只要差了一個原子，其藥效就有可能截然不同。此外，這些藥物開發需要的實驗所費不貲，一個錯誤的決策，便會導致研究進度的推遲與研究資源的耗損。
有鑑於此，林榮信團隊的著眼點為：如果能夠在藥物研發初期，先利用電腦模擬藥物開發所選定的「標靶分子」，來快速篩選出有機會的「候選藥物分子」，高精度計算兩者相遇後會如何作用與運動，就能很大程度地協助實驗團隊少走冤枉路，減少藥物開發失敗耗損的人力、物力與光陰。
要達到這個目標，不僅有賴電腦逐年進步的高速運算能力，以及計算物理、化學界對計算方法的精進，也有賴科學家對於生物分子結構的了解。
藥物設計，最重要的觀念是？
藥物設計不能只停留在「結構」層次，也需把蛋白質的「動態」考慮進去。
要模擬藥物在原子、分子層次的藥理作用反應，需先得到會和藥物分子作用的體內蛋白質分子、或其他生物分子的結構。
雖然有蛋白質結構資料庫 (Protein Data Bank) 提供了許多利用 X-ray 結晶學、核磁共振學、低溫電子顯微術所決定出來的高解析度分子結構，但該資料庫裡的分子結構實質上仍只是模型。舉例來說，不可能分子裡面每個原子的 X, Y, Z 位置都真的固定在那裡，我們知道一般實驗條件中，蛋白質是相當動態的。因此，這需要有結構生物學的知識，來理解蛋白質結構資料庫中「分子結構」的真實意義。
我們做藥物設計，相當需要和結構生物學的團隊合作。我們以分子動力學 (molecular dynamics) 模擬出來的蛋白質動態資訊，需要透過進階的生物物理實驗，間接驗證所得到的動態訊息，例如：帶有時間解析度的 X 射線晶體學、甚至是自由電子雷射。不過，這些實驗技術雖持續有進展，仍然進展得十分緩慢。
學術研究有趣的現象是，學術界像個很大的生態環境，有些人會進來、有些人會出去；進來的時間點不同，看到的世界也很不同；而每個人獲得與提供的資訊都不太一樣，每次進來的人都會留下不同程度的進展。像這樣逐步推進，從歷史來看，通常要用二、三十年或以上的時間尺度，才比較看得出很突破性的研究進步。
目前實驗室的研究方向？
藥物分子如何與體內的生物分子結合、交互作用，是我們研究的核心主題。
例如，若要開發天然物 (Natural product) 製成現代西方醫學的藥物，過往要從古籍或文獻去看某種草藥或複方有什麼可能的活性，接著萃取、純化出有效化合物之後，要再透過生化實驗測試其生物活性，這是一個很漫長的測試過程，期間也需要很多的推測。
這幾年來，我們發展出計算藥物分子和不同蛋白質系統反應的程式，並建構成 idTarget 「藥物標靶預測平台」，開放給大家運用，方便其他研究人員探索藥物可能的作用標靶。
我們的想法是，要多多重視、運用結構生物學近二十年的大量結構資料，配合藥物分子和蛋白質結合的自由能計算，先找出藥物分子和那些蛋白質較有可能作用。我們知道，化學上一個反應會不會發生、或多容易發生，可以由自由能來預測。因此，生物系統上快速、準確的自由能計算，一直是我們實驗室的核心基礎課題。我們最近也運用深度學習，來開發自由能計算的方法。
我們實驗室另一個重點，是將傳統常見的藥材以科學方法再研究，這也是目前醫藥研究的重要方向之一。
例如，本草綱目記載「天麻」具有安神與鎮定的效果，而現職中國醫藥大學的林雲蓮教授團隊發現，天麻中有個叫作 T1-11 的新的分子，與過去較熟知的天麻素有很不同的作用；另一方面，中研院生物醫學研究所的陳儀莊博士團隊則發現， T1-11 分子能用於治療亨丁頓舞蹈症。基於這些研究發現，我們實驗室透過電腦設計適合的藥物分子，並由台大化學系的方俊民教授團隊將藥物合成出來。這就是一種新藥開發的跨領域合作方式。
您以前讀物理，怎麼會跨領域至藥物設計？
我想要研究藥物設計，不是某天靈機一動決定的，而是做研究的路上漸漸地朝這方向發展。
一開始，也就是讀台大物理系時，某次導生聚會中，那時的導師陳永芳教授對我們說：「21 世紀的物理，應該是生物物理 (Biophysics) 」，那次以後我心中就一直有個想法，覺得日後研究「生物物理」會是個不錯的方向。
後來，大三時開始發現統計力學 (Statistical mechanics) 是很有意思的領域，因為這門學問關注如何理解所謂的複雜系統。很多物理是關注比較單一的系統，例如原子鑽進去有夸克；但有另一個物理研究方向，是去看如何處理很大、很複雜的問題。現在我研究藥物設計，也是關注體內的生物分子和藥物分子之間，整個系統如何產生複雜的反應。
時間點再往前一點回顧，我在建中時很幸運地得以參加第一屆的「北區高中理化學習成就優異學生輔導實驗計畫」，每兩個禮拜的週末，要從台北坐車去清華大學受訓一整天。當時由清華大學物理系、化學系的各六位老師 (包含：李怡嚴、陳信雄、王建民、古煥球、劉遠中、張昭鼎、儲三陽等教授)，教我們很多不是高中課本裡的知識。比較早接觸這些大學才能學到的物理和化學，我們就能提早思考將來有興趣的是什麼，因為那時候高中還沒分系，沒有框架綁住自己，這算是蠻難得的人生經驗。
不同的課程，會提供不一樣的世界，如果沒有接觸，就不會知道有那種思考的存在。
但是，我第一次在研究上真的從事「生物物理」相關的題目，已經是 1996 年到德國于利希研究院 (Forschungszentrum Jülich) 讀博士班的時候了。在這之前，我在台大物理碩士班的研究領域是計算物理 (Computational physics)；到了德國，我的指導教授 Artur Baumgaertner 原本是研究高分子物理，其博士後的指導教授是著名的 Prof. Flory，他那時已經跨足在生物物理做了十年左右的研究，問我對生物物理有沒有興趣？我一聽也覺得不錯，便一頭栽進去了。那時研究的題目，是探討像蜂毒蛋白這樣的多胜肽大分子，究竟是透過什麼物理機制穿過細胞膜這樣的屏蔽。
德國的于利希研究院 (Forschungszentrum Jülich) 的型態很像中研院，由三十幾個不同的研究所組成，擁有超過 5000 位研究員，在廣大的校園內，走幾步就到另一個所，非常容易做跨領域合作。這裡在當時有全歐洲最大的超級電腦中心，因此對我的研究非常有幫助。我 2007 年回去訪問，他們剛添置了 72 座 IBM 剛推出的 Blue Gene P，因此我與同事在這新建置的機房留影。
2000 年博士畢業後，我在美國加州大學聖地牙哥分校的霍華休斯醫學研究所工作，2001 年初，有天指導教授 J. Andrew McCammon 發了一封郵件到實驗室群組，問：「我有個新的藥物計算方法的初步構想，有沒有人想開發這個方法？」之前我就希望我的研究成果能有較大的產業價值，因此很快就回應，而我也成為這個方法開發的小組領導人。
當時的藥物計算程式，剛得到一個很大的進展，但仍只考慮蛋白質等生物分子為一個靜態的結構。我們在那時首度將「藥物設計」的計算與「分子動力學」結合，這剛好是我德國博士班時的專業，我又剛好具備許多寫程式及平行計算的經驗，就將所需要的不同計算工具整合在一起。
「藥物設計」很難學嗎？
我發現其實現在學生們學習速度非常快，一旦他決定想進到這個領域，便會盡其所能去學，只是目前國內還沒有適當的藥物設計課程，提供完整的訓練。
因此，2018 年 3 月我們在中研院舉辦了「計算藥物設計方法與應用的前沿進展」工作坊，除了回顧藥物設計的重要文獻，介紹藥物設計的程式工具，也選了一些藥物分子與其作用的蛋白質分子讓學生們上機演練，了解其中的計算細節、眉眉角角。
如果對這領域有興趣，千萬不要認為看起來很難，想等到研究所再來了解。其實越早學習、並習慣接觸跨領域的學科，絕對是事半功倍。
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