屠呦呦獲諾貝爾醫學背后的4點疑問

文章來源：“科通社”微信號

當地時間2015年10月5日，瑞典斯德哥爾摩，諾貝爾委員會舉辦新聞發布會宣佈，中國藥學家屠呦呦因發現治療瘧疾的新方法，美國科學家威廉-坎貝爾、日本科學家聰大村因發現治療蛔蟲寄生蟲感染的新療法共同獲得諾貝爾生理學或醫學。

中文名：屠呦呦

國籍：中華人民共和國

民族：漢

出生地：浙江寧波

出生日期：1930年（庚午年）12月30日

畢業院校：北京醫學院藥學系

主要成就：創製抗瘧藥—青蒿素和雙氫青蒿素

1971年10月4日經歷了190多次失敗后在實驗室中屠呦呦終於從青蒿葉子中成功提取青蒿素，獲得對鼠瘧、猴瘧，瘧原蟲百分之百的抑制率，2011年9月12日獲得有諾風向標之稱的美國拉斯克醫學臨床醫學，獲獎理由是因為發現青蒿素，一種治療瘧疾的藥物，輓救了全球數百萬人的生命。

屠呦呦獲得2015年諾貝爾生理學或醫學后，輿論對此議論紛紛。為什麼諾會頒給發明青蒿素這項成果？屠呦呦為什麼是青蒿素研究的主要貢獻人？這項成果是否應該歸功於中醫呢？此外，為什麼屠呦呦能得諾，卻還不是院士呢？

為什麼諾會頒給青蒿素這項成果？

低溫提取實現技術突破，但沒有提升到理論高度

科院遺傳與發育研究所生物學研究中心高級工程師姜韜表示，屠呦呦的發現人道主義意義更加重大。瘧疾給人類帶來了巨大災難，自古以來死於瘧疾的人口遠遠超過死於戰爭的人口，為征服瘧疾各國科學家都在做艱苦的努力，但一直沒有攻克。我國科學家屠呦呦通過科學手段從天然材料中提取青蒿素，在攻克瘧疾方面做出了了不起的貢獻。

姜韜解釋，青蒿素用水提取的話，活性低溶解性差，屠呦呦的重大突破在於用乙醚在低溫下提取青蒿素，既保持了活性，又極大提高了純度，技術意義很大。如果沒有技術上的革新，就得不到高純度的青蒿素，藥物也就達不到療效。

科學發展首先是理論上的重大突破最為寶貴，理論突破意味我們對世界有了全新的更高認識，所以很多科學家更希望自己在理論上獲得更高的成就和認可。物理學理論上的突破多一些，比如獲得過諾貝爾物理的楊振寧和丁肇中。此外技術性諾占諾比例也相當多，如獲得諾貝爾生理醫學的尼爾斯·傑尼發展了單克隆抗體技術，給人類帶來很多檢測手段甚至治療疾病機會；獲得了諾貝爾化學的凱利·穆利斯發明PCR技術；以及兩次獲得諾貝爾化學的桑格合作研發了快速為DNA定序，極大推動了人類對基因和蛋白質的認識。

屠呦呦獲得諾是由於技術出現突破而獲得了一種新藥，其研究也並不是普遍性的技術。當年青蒿素製備出來后對瘧原蟲有很好的殺傷作用，但是具體的原理是什麼，能不能根據這個再涉及更多更好的藥物，當時並沒有完全解決這些問題，沒有提升到理論高度，因此屠呦呦獲得的是技術性諾。

人道主義意義堪比發現青黴素

盡管歷史上技術性諾並不鮮見，人道主義意義重大的恐怕還真沒有。姜韜，作為一個科學家，能對人類發展或者解決人類痛苦有巨大貢獻是極光榮的事情。盡管對屠呦呦的發現盡管在理論上沒有直接的大推動或者提高，但對人類的貢獻堪比發現青黴素，區別是發現細節上有所不同。弗萊明通過實驗觀察到青黴附近的細菌都被抑制了，然后進一步深究，工作相當完整。而且弗萊明開創了人類對於自然微生物的認識--原來自然界微生物間的競爭可以為人類借鑒，這為利用微生物之間制約找到對人類有益的藥物提供了一整套科學的系統的方法，開創了一個領域，事實上，此后很多抗微生物的藥物源源不斷的發現了，人類不再懼怕微生物類的疾病。屠呦呦的發現比較個案一些，借鑒了古書，逐漸深究，進而對於治療瘧疾帶來了革命性的進步，未來是否會推動其他領域的研究，還需拭目以待。

青蒿素研究為啥主要貢獻人是屠呦呦？

中國啟動青蒿素的研究，是特殊年代的特殊需求。20世紀60年代初，美越戰爭期間，瘧疾肆意橫行，嚴重影響到戰爭形勢。然而，當時的北越政府缺乏相應的研究機構和科研條件，他們只能轉而求助於中國。為了研究出抗瘧特效藥，1967年，中國政府啟動了“523項目”，意在集中全國科技力量聯合研發抗瘧新藥。

由於所周知的原因，當時的中國多老科學家、研究人員已經被“鬥倒”。 1969年1月，中醫研究院中藥研究所（簡稱“中藥所”）的屠呦呦被任命為該研究所參與這項任務的小組組長，時年39歲。

期初，屠呦呦從一些瘧疾單秘驗方集中篩選了一些藥物，主要集中於胡椒，因效果不夠好而放棄。1970年初，屠呦呦因另有任務研究工作中斷，其組員余亞綱與軍事醫學科學院派來協助中藥所工作的顧國明一起查整理文獻，以上海中醫文獻研究館彙編的《瘧疾專輯》為藍本並篩選出重點藥物烏頭、烏梅、鱉甲、青蒿等，用水煎或乙醇提取，由軍事醫學科學院的焦岫卿做鼠瘧篩選。

據顧國明回憶，青蒿出現過60%？80%的抑制率，而根據焦岫卿的回憶，青蒿素當時對鼠瘧的抑制率達90%以上。1970年后期，顧國明調回原單位，余亞綱因其他任務調離523小組，於是中藥所的“523任務”處於停滯狀態。

屠呦呦率先提出青蒿素提取的關鍵方法

1971年6月，全國“523領導小組”由原來的國家科委、中國人民解放軍總后勤部、國防科工委、衛生部、化工部、中國科學院6個部門改為由衛生部、總后衛生部、化工部和中國科學院三部一院領導。

在衛生部領導的敦促下，中藥所重新組織力量進行篩選。屠呦呦仍擔任組長，並與鐘裕蓉等其他組員繼續提取了120余種中藥，郎林福和劉菊福做動物篩選，未獲滿意結果。

屠呦呦提出復篩曾經顯示效價較高的中藥青蒿，后改用沸點比乙醇低的乙醚提取青蒿，最終在1971年10月4日得到對鼠瘧具有100%抑制率的青蒿中性提取物。

1972年3月8日，屠呦呦作為中藥所的代表，在全國“523辦公室”主持的南京“中醫中藥專業組”會議上報告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠瘧、猴瘧抑制率達100%的結果，引起了全體與會者的關注。

1972年8月，屠呦呦帶隊在海南島觀察乙醚中性提取物的臨床療效。組裏的其他成員倪慕雲、鐘裕蓉以及助手崔淑蓮在所裏進行有效單體的分離，11月8日，分離得到三種結晶，即青蒿素Ⅱ。但很可惜的是，中藥所用青蒿素Ⅱ赴海南開展的臨床試用效果很不理想。1973年下半年到1974年期間，中藥所的青蒿素提取工作一直進展不順，也未能再提取出青蒿素開展進一步的臨床驗證。

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但與此同時，參加過南京會議的山東省中醫藥研究所魏振興等人借鑒經驗，應用乙醚及酒精，於1973年11提取出7種結晶，其中第5號結晶因抗瘧有效命名為“黃花蒿素”。而在1973年4月，雲南省藥物研究所的羅澤淵也分離得到抗瘧有效單體，並暫時命名為“苦蒿結晶Ⅲ”，后改稱為“黃蒿素”。此后，雲南省藥物研究所提供的黃蒿素在臨床驗證中顯示對惡性瘧有極佳的療效。

可以，在數十個單位數百余位研究人員和管理人員的共同努力下，青蒿素在較短的時間內開發成為一個與以往抗瘧藥化學結構完全不同的抗瘧新藥，后來又在多個單位的研究人員共同努力下開發成功青蒿素衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯、雙氫青蒿素及其復方等大量有效的一抗瘧藥，在全球範圍內輓救了數百萬瘧疾患者的生命，這是我國科研團隊在當年科研設施落后、資金匱乏的條件下創造出的對世界醫學的一項重大貢獻。

發現青蒿素的主要貢獻者應為屠呦呦

需要指出的是，“523項目”由中國政府主持，中國中醫研究院是其中的37家參與單位之一，屠呦呦是其下屬中藥研究所任命的參與該項工作的小組組長，最初的小組成員只有2？3人。

正因為青蒿素的發現是集體作戰，是全國數家單位共同努力開發出了青蒿素及其衍生物，因此，到底誰是發現青蒿素的主要貢獻者也存在一些爭議。有些人，在提出提取方法及純化后，屠呦呦並沒有發表文章，而且提取的結晶臨床試驗結果也很差。據此，雲南與山東兩個小組認為，是他們首先提純出抗瘧有效單體，而他們獲得青蒿素的方法也是獨立想出來的。

對此，著名學術期刊《細胞》曾發表過一篇名為《青蒿素：源自中草藥園的發現》的調查文章，詳細梳理了“523項目”的過程和細節。該文認為，該項目組織了來自60多個研究機構和單位的500多名研究人員參與，但由於“523項目”具有軍事機密的性質，項目的研究結果是不允許向外公佈的。在“文革”時期，發表科學論文也是不可能的。這種種原因導致這項工作當時並不被523項目以外的人所知，但課題的研究信息與進展還是以報告的形式在研究人員的內部會議上進行了自由的交流。

該調查研究證實，1969年1月后，屠呦呦被作為北京中藥研究所523課題組的組長，領導了對傳統中醫藥文獻和配方的搜尋與整理。1981年10月，屠呦呦在北京代表523項目首次向到訪的世界衛生組織研究人員彙報了青蒿素治療瘧疾的成果。

北京大學生命科學院教授饒毅長期研究青蒿素的歷史，曾撰文詳細推介屠呦呦及該項工作。饒毅認為，屠呦呦提出用乙醚提取，對於發現青蒿的抗瘧作用和進一步研究青蒿都很關鍵，此外，具體分離純化青蒿素的鐘裕容，也是屠呦呦研究小組的成員，而其他提取到青蒿素的小組是在會議上得知屠呦呦小組發現青蒿粗提物高效抗瘧作用以后進行的，因此，青蒿素的發現應主要歸功於屠呦呦。

85歲高齡的屠呦呦早已淡出公的視野，北京科技報聯繫了其原供職單位中國中醫科學院中藥所，中藥所詢問並轉達了屠呦呦的意見，“屠老師對公的關注表示感謝”，但如今她年事已高，已經不再接受媒體的採訪要求。

毫無疑問，青蒿素的發現及功勞爭議，是中國特殊的科研條件和體制下出現的案例。作為青蒿素研發成果的代表性人物，屠呦呦獲得國際科學界的贊譽，這是對中國科學家對人類健康做出貢獻的認可。不過，我們也不能忘記那些為青蒿素研發做出了貢獻的其他科學研究者。

青蒿素研究的功勞屬於中醫嗎？

在諾貝爾生理學或醫學頒佈后的發布會上，有記者問，屠呦呦獲獎是否是對中藥的一次獎勵。諾貝爾獎委員會給出的答案是否定的。該委員會稱，屠呦呦獲獎是為了表彰她在受到中藥的發下對一種藥物的尋找過程。

那麼，青蒿素跟中醫青蒿素、跟中醫的古方關係是否緊密呢？

有機化學有一門學科叫天然物化學，也就是天然物的提取和製備，目標是從天然物中獲取對人類可能有用的特別是有治療作用的化學物質。屠呦呦用的是有機化學的方法，並不是傳統中醫。提取青蒿素必須用有機溶劑乙醚低溫萃取，是傳統醫學裏沒有的技術。恰恰相反，如果利用傳統中藥來煮的話，藥物活性就全部破壞掉了。從古書裏得到一些發，用現代的方法從天然物中獲取天然物質，不能是中醫。西方醫學和東方傳統醫學有很大的不同，基於有效成分的不論是合成還是提取都是現代醫學的基本方法，而傳統中醫基於陰陽五行冷熱濕寒概念。

中藥研究所從系統收集整理歷代醫籍和本草開始，同時收集地方藥志，這樣涵括了歷代醫術、地方文獻和民間秘方，同時找老中醫，匯總了2000余種內服外用方藥，從中整理出一本《抗瘧單驗方集》，裏面有640多種草藥，其中包括青蒿，另外那些聲稱有抗瘧能耐的藥物也都沒有拉下，可以是一次中醫抗瘧方劑藥物的大總結。但是，重點篩選還是沒有成功，青蒿提取物對瘧疾的抑制率還不如胡椒有效。

官方法則是，首先因為中藥青蒿包括兩個品種，學名為黃花蒿的具有抗瘧作用，而學名為青蒿的作用很弱，中醫則用的是青蒿。其次大多數中藥用煎熬等高溫方法配製，青蒿素在溫度高於60度時就完全分解了，不可能對瘧疾有任何治療作用。最后屠呦呦在葛洪的《肘后方》中發現是這樣記載的：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”才意識到一直用高溫提取，很可能破壞了有效成分，因此改用乙醚提取，於1972年成功地發現了青蒿素。

方舟子也曾撰文表示，青蒿素不是中藥，而是從植物中提取的成分單一、結構明確的化學藥。有很多化學藥最初都是以植物為原料提取或合成的，例如阿司匹林、達菲，我們不能因此就它們是中藥。

不過屠呦呦“在中藥發下對一種藥物的尋找過程”的傳奇經歷，相信會對傳統中藥的研究形成一波較大的推動。

為什麼屠呦呦不是院士？

十幾年前的教科書上，青蒿素就被稱為中國最接近諾的科學成就。而在2011年屠呦呦獲得拉斯克后，媒體更是把屠稱為“中國最接近諾貝爾獎的人”。現在，媒體在提到屠呦呦時都她是“青蒿素第一發明人”。但在學術圈內，屠呦呦是否可以作為青蒿素髮現的代表人物仍有很大爭議。

南方周末2011年的一篇文章則這樣寫到：

由於“523”項目是一項龐大的合作研究工作，前后有全國各地不同單位的數以百計的人員參與其中，因而青蒿素的發現在過去很多年裏都被強調是集體成果。

例如，2006年由原全國“523”領導小組辦公室副主任張劍方主持編寫的《遲到的報告》一書，就這樣強調：“青蒿素的研製成功，是我國科技工作者集體的榮譽，6家發明單位各有各的發明創造。但可以斷言，從傳統醫藥中，用現代的科技手段研製成功一種新結構類型的新藥，發明證書上的6個單位中，無論是哪一個單位，以當時的人才、設備、資金、理論知識和技術，哪一家都不可能獨立完成。”

中科院上海有機化學研究所吳毓林2009年亦在一篇回顧文章中表示：“雖然30年后的今天我們也聽到了一些不和諧的聲音，從他們的字裏行間看不到‘523’項目參加人員的協作奮鬥，但是這改變不了青蒿素是團隊協作成果的事實……”

吳毓林所的“不和諧的聲音”，指的是屠呦呦當年出版的《青蒿及青蒿素類藥物》一書以及《科學時報》的一篇報導。后者在文中寫道：“青蒿是一株救命草。找到它的人，是中國中醫研究院研究員屠呦呦和她的同事們。”

屠呦呦無法當選院士，或許是因為有反對者，青蒿素研究主要歸功於集體功勞，屠呦呦不能將功勞獨攬。香港大學教授金冬雁曾在科學網博客中分析稱，發現青蒿素過程中的關鍵性貢獻有爭議，在評選院士過程中，屠呦呦在學術同行中聲譽不高屢被舉報。

屠呦呦的老同事李連達院士，屠呦呦除了“不善交際”，還“比較直率，講真話，不會拍馬，比如在會議上、個別談話也好，她贊同的意見，馬上肯定；不贊同的話，就直言相諫，不管對方是老朋友還是領導。

目前，中科院和工程院院士都要經過候選人公示，接受投訴，投票等環節。最新的《中國工程院院士增選工作實施辦法》中提到，候選人年齡原則上不超過65周歲。超過65周歲的候選人，獲得6位院士提名即為有效，本學部院士不少於4位。年齡超過70周歲的候選人被提名次數僅限1次。

根據新規，現在84歲的屠呦呦很可能難以當選院士了。

（本文由北京科技報《科技生活》周刊采編製作，部分內容引自賽先生、澎湃新聞，新媒體編輯/郭圓宇。版權作品，轉載須得到授權。合作聯繫微信：科通社）