〈研之有物〉在神經細胞世界裡探險!專訪神經科學家陳儀莊

對陳儀莊博士而言,神經細胞的小小世界,是人類之所以生老病死的大世界。(攝影張語辰/研之有物)
對陳儀莊博士而言,神經細胞的小小世界,是人類之所以生老病死的大世界。(攝影張語辰/研之有物)
研究神經細胞,探索醫學新機會

人們可以感覺到身邊的一切、隨心所欲,依靠「神經細胞」健康地運作。中研院生物醫學科學研究所的陳儀莊特聘研究員,懷抱著對生物細胞的好奇,探索神經退化疾病的醫療新可能。

小時候就想當科學家嗎?

小時候還沒想到要當科學家,但高中時最喜歡居禮夫人,覺得她很酷,還貼了一張她的照片在書桌前面。居禮夫人發現很重要的放射性物質,做了很有趣的事情,而且一生都在做這件事,那時候看了她的傳記,其中的故事對年輕的我影響很大。

我高中時數學和物理不好,但覺得生物非常非常有趣。因為生物是自然現象,例如人為什麼會長大、為什麼會死掉、為什麼會生病,這些都讓我很著迷。會喜歡生物還有跟老師怎麼教有關係,讀北一女時,高一我們要自己上山去捉渦蟲,抓到之後把它切一半、看它如何長出來,還有自己排青蛙的骨骼。

因為自己動手認識生物,就會覺得生物特別特別有趣。

很容易對任何事情感到有趣嗎?

對啊,很多事真的很有趣(害羞地笑)。隨著科技的發展,會有越來越多有趣的事,同時我們的生命也受到新的影響。

例如,有一種眼睛的細胞 (Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, 簡稱 ipRGCs),可以感覺到藍光,電腦、平板的螢幕都會發出這種光。過去科學家研究發現白天人們看這種藍光,會覺得很振奮、精神很好。但如果晚上看這種藍光,會打亂人體神經系統的光週期,也會影響情緒和健康(註一)。我們覺得這個領域好有趣,正在以小鼠模型研究眼睛感受藍光和神經退化的關係。

還有一個有趣的例子。我們發現有一種酵素 (type VI adenylyl cyclase , 簡稱 AC6) 表現在大腦負責形成記憶和控制交感神經的腦區,看來有重要的功能。我們就將 AC6 從老鼠身體裡面拿掉,看看會發生什麼事(註二)。

結果發現當 AC6 拿掉後,老鼠會變得非常緊張、但非常聰明。因為交感神經系統發生問題,所以很容易產生緊張和便秘。這些老鼠常常在經過一些簡單的活動和訓練後,就腸道阻塞死掉了。但同時我們也發現,牠們的學習速度變得特別特別地快。這樣的小老鼠有點像個緊張兮兮的天才!

無論是神經網絡或觀察生理各種反應,都是我們實驗室喜歡探索的領域。

在老鼠體內實驗的結果,對人類也有同樣效果?

很多人會認為,老鼠怎麼會跟人一樣?這是我們研究神經退化疾病的過程中,遇到最困難的挑戰,但有許多科學方法可以確認這件事。

正常的小鼠被抓起來會亂動,但帶有亨丁頓舞蹈症基因的小鼠神經退化,被抓起來時四肢是向內抱住 圖說設計│林婷嫻、張語辰
正常的小鼠被抓起來會亂動,但帶有亨丁頓舞蹈症基因的小鼠神經退化,被抓起來時四肢是向內抱住 圖說設計│林婷嫻、張語辰

以研究神經退化疾病中的「亨丁頓舞蹈症」為例,科學家會在小鼠體內裝一段亨丁頓舞蹈症病人的基因片段。正常的小鼠被抓起來會亂動四肢,但亨丁頓舞蹈症小鼠因為神經退化,活動沒有那麼靈敏,被抓起來時四肢是向內抱住。科學家藉由創造一隻亨丁頓舞蹈症小鼠,來比對亨丁頓舞蹈症人類的病徵,證明利用小鼠進行的實驗觀察,和人類疾病的病徵非常類似。

亨丁頓舞蹈症人類與亨丁頓舞蹈症小鼠相比,病徵有相同之處 資料來源│陳儀莊提供
亨丁頓舞蹈症人類與亨丁頓舞蹈症小鼠相比,病徵有相同之處 資料來源│陳儀莊提供

另外,我們也會申請捐贈的人腦切面,藉以確認我們在實驗小鼠中的神經退化研究發現,在人腦中也確實有發生。2012 年諾貝爾生理學或醫學獎其中一位得主──山中伸彌教授,他發現了小鼠誘導多能幹細胞 (induced pluripotent stem cell),是醫療發展上很重要的演進,未來除了小鼠模型,由人類幹細胞所演化的腦細胞,也是很適合探索人類疾病的實驗模型。

這樣的技術,目前在中研院幾個幹細胞研究室已經可以很成功地建立。譬如,科學家可以從你身上抽一點血或是皮膚,把四到六個基因放進去,就能發展成為「人類誘導性多功能幹細胞」,進而分化成為你的腦細胞、神經膠細胞等等。

這對神經科學研究很重要,因為人體活的細胞不易取得,但透過人類誘導性多功能幹細胞所建立的模型,我們可以進行藥物篩選、看看有沒有副作用,藉以確認實驗室裡的研究成果和人體之間的關係。

當初為何朝「農業化學」和「細胞與分子生物」這條路邁進?

1980 年代剛開始出現 DNA 研究,可以做到 DNA 複製 (Cloning) 讓我覺得很酷。當時台灣這方面研究不多,剛好台大農化系有在做生物化學、酵素、營養相關的研究,例如學習用皮革做資源再生、或是做實驗觀察老鼠的換肉率,這些對年輕的小孩來說非常有魅力。

那時候研究方向的選擇很多,老師就告訴你一個很有趣的觀念,然後讓你試試看。 我們半夜要去屠宰場,請老闆割下牛的腎上腺給我們,回來把它培養成初級細胞 (Primary Cell Culture),接著讓初級細胞長在小小的磁珠上,養在很小的管子裡,讓液體通過、觀察它分泌出一些神經傳導激素。當時覺得在這樣類似組織的立體結構中作實驗,比平面的細胞培養皿似乎更有趣得多,後來就一直往分子醫學的方向發展。

人體細胞那麼多種,為什麼選擇探索「神經細胞」?

我的博士論文是研究神經內分泌,從這時就開始關注神經科學,但也跟整個大環境有關係。台灣社會漸漸進入超高齡老化,神經退化疾病是這十年來很顯著的健康問題,政府開始重視神經退化疾病的研究,提供資源讓我們跟跨領域專家合作,並成立研究團隊。

為什麼會需要跨領域團隊?因為當我們透過研究知道神經內分泌的機制何者最為重要時,還不能立刻發展成藥物,需要在神經內分泌的機制中找到可以成為藥物的分子,並請生化學家及分子模型學家將分子結構解出來、才能設計適合的藥物,接著請化學家依此分子結構來合成化合物。

藥物合成後,還要放入小動物和大動物的體內,透過實驗來觀察這種藥物能否進入腦中作用,及這些藥物代謝的效果,並依實驗結果修改藥物。這整個過程,需要不同專業的團隊成員共同努力。

沒有生命的化學式 vs. 有生命的細胞分子,喜歡哪一個?

所有有生命的細胞分子,基礎都不脫離看起來沒有生命的化學式。

讀台大農化系時,要學習物理化學、有機化學、分析化學,那時候覺得好無趣,現在好後悔喔。希望那時候我能學得好一點,現在作研究會更容易一些。

「生物醫學」領域的學生,未來發展有哪些新世界?

我剛回國的時候,很希望能到中研院工作,因為可以專心作基礎研究。除了基礎研究之外,現在這個世代的年輕同學在職涯上的選擇比我們當年要多得多,已經有些不錯的產業在台灣深耕,不但願意投注資源來進行研發,也需要受過博士訓練的人才來幫忙選題(尋找合適發展為產業應用的生物科技成果)、研發、甚至建立良好的產品品質管制流程,才能做出真正可以應用的生物科技產品。

這些對生物醫學領域的學生是新的機會,也是挑戰。大家要儘量在求學過程中,不僅努力本行,也要多讀多聽其他領域的研究發展,才能進行跨領域對話,發揮想像力和實踐力來拓展新領域。

未來充滿了不可限量的可能,加油!!

原文連結:

在神經細胞世界裡探險!專訪神經科學家陳儀莊

延伸閱讀
  • 記憶變差、反應變慢,神經細胞出了什麼問題?
  • 陳儀莊的個人網頁
  • 中研院知識饗宴「敵我難料──神經退化疾病中的星形膠質細胞」
  • 註一. Schmidt et al., 2011, Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells: many subtypes, diverse functions. Trends in Neuroscience, 34: 572-580.
  • 註二. Chien et al., 2013, Lack of Type VI Adenylyl Cyclase (AC6) Leads to Abnormal Sympathetic Tone in Neonatal Mice. Experimental Neurology. 248: 10-15.
  • Chang et al., 2016, Type VI adenylyl cyclase regulates NR2B-mediated LTD via a cyclase-independent pathway. Scientific Reports 6: 22529.
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延伸閱讀