美中臺政府對生技製藥研發監督管理的新思維 2017 新藥研發策略務實研討會

11 月 3 日，財團法人中華景康藥學基金會於臺大國際會議中心舉行「2017 年新藥研發策略實務研討會」，邀請國內外法規政府官員、上市櫃藥廠以及醫藥界專家，分享「美中臺政府對生技製藥研發監督管理的新思維」，希望從法規之現況需求、實際審查及業界經驗等不同面向，探討臺灣新藥開發的策略。

採訪 / 趙育麟 撰文 / 李虎門 攝影 / 林嘉慶

據 PhRMA (美國醫藥研究與製造商協會) 統計，開發一個新藥平均需 10 至 12 年，成本從 2000 年的 10 億美元，遽增到 2016 年的 26 億美元，投資金額與風險都十分巨大。

正因生醫新藥開發充滿轉折與高風險；相對地，也是充滿高價值和報酬的產業。

為協助轉譯醫學研究者，及生技製藥界瞭解新藥研究開發方面的實務。由中華景康藥學基金會主辦的「2017 年新藥研發策略實務研討會」，於 11 月 3 日在臺大國際會議中心舉行。

會議中，主辦單位邀請衛福部食藥署副署長吳秀英、景康藥學基金會董事長梁啟銘，以及中國藥明康德副總裁劉釜均致詞，期透過研討會能把最新的國際藥物研發資訊提早帶給大家，讓臺灣藥物發展事半功倍。

景康藥學基金會董事長梁啟銘表示，基金會自 2008 年以來，已連續 10 年舉辦新藥研發策略實務國際研討會。

「即使基金會是臺大校友為主體，但事實上，我們是為臺灣而努力，景康是大家的景康。」梁啟銘強調。

景康基金會常務董事康照洲也指出，今年特別以「美中臺政府對生技製藥研發監督管理的新思維」為主題，邀請各專業領域資深專家學者，就法規現況需求、實際審查及業界經驗等不同面向，給與綜觀性的分享與討論。

美國藥物開發策略

任職於美國食品藥物管理局 (FDA)，目前是新藥審核部門臨床藥理處副處長的黃李秀美進行首場演講，她先以慢性腎病用藥和 CYP 酶代謝為例強調，醫藥創新和先進法規是持續進展的，鼓勵廠商勇於進行創新。

但進行藥物開發時，無論毒理藥理、臨床實驗、法規官員各方都必須緊密的協同合作，才能增加藥物開發成功經驗。

她也說明了，美國 FDA 將持續扮演監督科學的角色，並且會嘗試與不同夥伴合作，以改善決策效率，加速創新產品上市，保護和促進人們的健康。

藥物開發善用巧思維

美國上市學名藥廠 Athenex 創辦人劉耀南，分別從中美兩國新藥申報 (Investigational New Drug, IND) 案例談不同經驗。

「今天美國 FDA 認為這款藥物這麼有效，就會問你藥物是如何開發？藥物的 model 是怎麼做？怎麼考量？很多問題會跑出來。」劉耀南表示，「切記，別慌了！請拆開來一個一個解決。」

劉耀南指出，必須認真考慮藥物副作用，這通常是新藥申報過程很大的問題，因為至少有一半以上的藥管部門，認為藥物問題是因為副作用。

不過，劉耀南仍認為，畢竟毒性與藥效是相輔相成的。如果你的藥這麼毒，卻仍可以治療 40~50% 的患者，藥管部門還是會接受。

他指出藥物開發有幾個巧思維，包括：用一次問，解決一個問題、簡單方法解決複雜問題、找到正確合適的知識和專家。

他也從不同案例分別探討如何面臨競爭，如有些藥物我們「不做臨床二期」。其實，在美國的規範中，並沒有要求藥廠一定得做二期臨床試驗，美國 FDA 只要瞭解藥物毒性有多少。

不過，劉耀南強調，不做臨床二期的前提，是必須符合藥物規範，也必須有相關專業知識的人員協助判斷，才能找出方法。

延續藥品專利 保障全球銷售優勢

湯丹霞自 1980 年代加入愛力根 (Allergan)，服務了 30 年後選擇退休，是該公司的元老之一。

湯丹霞以 Allergan 明星藥物 sandimmune 為例暢談「專利市場保護」。

1989 年，愛力根從舊金山眼科醫生 Alan Scott 手上買下肉毒桿菌所有權時，單純只是用來治療斜視、眼瞼痙攣的眼科用藥。

但在治療病患時，注意到患者的皮膚竟隨著用藥變得光滑平整，後來才意外發現 sandimmune 竟能藉由放鬆肌肉，達到治療偏頭痛與撫平動態紋的功效，進而發表相關論文。

接者，愛力根旋即申請美容用途作為新適應症，2002 年由美國核准上市，並更名為 Restasis，而該藥品的年產值也從甫問世時的 2,000 萬美元，擴增到 16 億美元，成長 79 倍。

愛力根持續向美國專利局申請，並得到核准 Restasis 的新專利，其新專利為「Restasis Multidose (多劑量)」，且可將保護期則延長至 2024 年。

湯丹霞指出，1983 年從 sandimmune 上市開始，後續再以 Restasis、Restasis Multidose 取得專利保護到 2024 年，愛力根共持有 38 年的專利保護，每年為公司帶來可觀的收入。

也就是說，新藥開發成功上市不是到此為止，而是透過藥物再取得新的專利，才能保障全球銷售優勢。

中國法規國際化變革

藥明康德副總裁劉釜均表示，過去中國社會「用藥難」的困境有望徹底成為過去。

他進一步說明，從 2015 年 7 月 22 以後，中國國家食品藥品監督管理局 (CFDA) 有一系列的舉措，讓中國的新藥研發翻天覆地的變化，包括上市許可人制度、仿藥質量、仿藥一致性評價、臨床數據核查、醫療儀器分類等更動。（編按：仿藥在臺灣稱之為學名藥）。

今年 10 月初，中國政府更推出《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，同時，在新藥的審評審批過程中，中國境外的臨床試驗數據也能被用於申報註冊申請。

劉釜均也強調，未來還會加速國外的新藥在中國上市，此番開放，對臺灣的生技產業是非常好的時機，「建議臺灣應提早佈局」。

藥物代謝與動力學的 作用與實踐

朱明社專注於同位素的使用、儀器還有藥物代謝的作用上面，是全世界著名的藥物代謝專家。

過去，朱明社也在美國 BMS (Bristol-Myers Squibb, BMS) 藥廠服務二十多年，現在是藥明康德的高級顧問。

朱明社指出，DMPK (藥代動力學) 在製藥工業界具有舉足輕重的角色，並且要有最終目地性、連貫性、階段性，要知道什麼時候做那些實驗。

朱明社簡要介紹了質譜在藥物代謝 (DMPK) 定性定量研究，及面臨的兩大挑戰與解決策略。

此外，朱明社分析了中國藥物代謝和藥物分析學術研究的優勢與不足，說明了中國藥物代謝研究的特點，並以「如何為新藥研發和註冊用非放射性同位素進行人體中的 ADME 研究」為例，介紹了他對於如何發展和應用適合中國國情的藥物代謝研究策略和方法所進行的思考。

臺灣新藥研發現況

財團法人生物技術開發中心副執行長李照斌分析，受到健保管控藥價影響，2016 年臺灣藥品市場較 2015 年僅成長 3.9%，市場規模為 1,815.7 億元新臺幣 (約 60 億美元)。

臺灣藥品市場以專利藥為主，其中多為國外廠商藥品，2016 專利藥占整體藥品市場達 6 成；學名藥占比近 3 成，臺灣本土藥廠以生產學名藥為主；OTC 藥品比例占 7.6%。

「生技新藥產業發展條例」帶動創新產品的研發，臺灣廠商開發新藥進入臨床試驗件數大幅成長，2017 年的件數為 2011 年的 2.6 倍。

其中，以抗腫瘤、感染、神經系統為臺灣新藥研發主流，進入臨床抗腫瘤新藥從 2011 年的 25 件到 2017 年增加至 93 件，件數成長了 3.7 倍，占比從 30% 上升至 41%，可看到投入抗腫瘤藥物開發力道持續加重。

2017 年並有 16 件細胞治療產品進入臨床階段。

臺灣進入臨床的新藥中，共有 13 家廠商、17 家產品獲美國 / 歐盟孤兒藥快速審查資格。以小分子新藥占多數共 12 件，生技藥品 3 件、植物新藥 1 件及細胞療法 1 件。

新藥管理現況與展望

衛福部食藥署藥品組組長王兆儀則介紹臺灣新藥管理的現況，除說明臺灣新藥審查的法規程序以及管理架構外，也提到目前臺灣與美歐日於新成分新藥審查時間比較。

王兆儀特別提及過去「細胞治療產品臨床試驗計畫」與「其他新藥臨床試驗計畫」相比，申請流程多了製造場所必須通過 GTP(人體細胞組織優良操作規範) 的訪查，且經再生諮議小組會議討論後，才會由食藥署核決。

今年 8 月 10 日，食藥署公告 3 項臨床試驗具體精進措施，包括簡化首次使用於人體 (First in human) 的藥品臨床試驗計畫審查流程、訂定細胞治療／基因治療產品臨床試驗計畫快審機制，及加強藥品臨床試驗計畫變更案的分級管理、分流審查。

針對屬多國多中心 (須包含十大先進國)、非首次使用於人體，及同實驗室製程產品於國內已執行過臨床試驗、申請主持人發起之學術研究用細胞治療／基因治療產品臨床試驗等項目，增訂了 30 天的快審機制，原則上無須提再生諮議小組會議討論。

不過，王兆儀提醒，請申請人在文件上清楚標註適用快審機制，以利食藥署啟動相關機制，另 GTP 訪查通過才能執行。 此外，在今年 1 月 17 日公告宣布，開放細胞治療臨床試驗計畫送件採用「雙軌制」，不需要送件前諮詢。

展望 2018 年，食藥署有 4 項推動重點，首先是修正醫療法施行細則 55 條，「除審查權限委託外，亦納入准駁權限之委任或委託」，可減少主管機關耗用於重複審查的行政作業時間。 其次，推動「藥品查驗登記電子送件申請」；三則為「學名藥品質與審查管理」；並加強民眾自我照顧概念、讓處方藥轉成指示藥，且可由藥師販售；最後，是有關「臨床實證於藥品審查的可能應用」。

世界首件長效 不成癮止痛藥

國防醫學院特聘教授胡幼圃直指新藥開發策略，都是要解決現在需要解決的問題。他以長效止痛新藥 SDE (Sebacoyl Dinalbuphine Ester) 為例，就是用來解決疼痛、又不成癮的止痛藥。

胡幼圃說明，新藥 SDE 從最基礎的藥物設計及合成開始，以 3 年時間在國內完成動物藥理、毒理 (美國 GLP 毒理試驗室) 試驗後，申請到新藥 Phase I 美國臨床試驗許可(US FDA IND No. 56,367, Nov. 1, 1998)，才技轉至臺灣業界。

在國內執行較高劑量的第二個 Phase I trial 後，再經行政院科顧組及科技部支持的「促成生技成功投資案例技術扶育計畫」，並由胡幼圃擔任計畫總主持人再與國內製藥公司合作，成功接力完成後續製劑、量產及臨床第二、三期試驗。

胡幼圃於演講中也分享經美國 FDA 推薦並列入美國 FDA Guidance 的「肝功能測定新法」－半乳糖單點法 (Galactose Single Point, GSP)。

血中半乳糖濃度，和肝功能異常有靈敏的相關性，因此，可經由受試者的 GSP 值來評估其肝臟的剩餘功能。

這套方法由胡幼圃與耕莘醫院院長室顧問唐鴻舜發表於 1992 年《Digestion》期刊中。

此外，胡幼圃依他個人豐富的藥物開發經驗指出，臺灣發展新藥的困境有三點，分別為市場規模小、幾乎沒有天使投資者、尚未有新的藥物開發機制。

臺灣新藥開發新思維

醫睿科技總經理簡督憲則分享藥物開發專案管理經驗。他強調，藥物開發管理團隊要有具國際經驗的 CMC (化學製造管制)、行銷以及臨床主管從一開始就緊密協同並進。

簡督憲強調，在臺灣做新藥開發要記住一個觀念，必須以全球市場為主。且以美國或歐洲市場為目標。

「或有人認為，是不是可以只做中國市場，也可以，但思維將會非常不一樣。」

此外，安成國際藥業董事長陳志明，也在這次會議中，分享自己 30 年學名藥開發的實際案例。他個人仍專注新劑型開發，強調 505b(2) 學名藥開發時間較新藥快，但必須選對好產品，而且市場不能只考慮臺灣，同時要找到好的銷售團隊，同時，新藥做完以後，還要想辦法延長產品壽命。

來源：《環球生技月刊》 2017 年 11 月

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