〈研之有物〉隨心所欲編輯人體基因的時代來了？專訪凌嘉鴻
研之有物 2019-04-20 16:00
人體基因編輯的現況與未來
基因神剪 CRISPR 宛如科技魔戒，威力橫掃全球，大多數科學家積極用它改良物種，甚至人類自身。但，編輯人體基因已經安全，毫無副作用嗎？中研院生物化學研究所助研究員凌嘉鴻，站在 CRISPR 研究最前線，非常孰悉這把剪刀的優缺點，比起拿起 CRISPR 神剪改造人類，他更想把這把剪刀改得更安全。
您是人體基因編輯的專家，去年發生基因編輯寶寶的爭議，您怎麼看?
「基因編輯寶寶事件」是中國生物學家賀建奎和他的團隊，利用 CRISPR 技術，修改人類受精卵的 CCR5 基因，目的是讓胚胎在發育過程中對愛滋病毒免疫。
2018 年 11 月，賀建奎宣稱：已有一對基因經過編輯的雙胞胎姊妹誕生。這對姊妹的父親是愛滋病帶原者，但兩姊妹出生後證實均未感染愛滋。
寶寶不會感染愛滋，聽起來很棒啊，為什麼全世界科學家都跳腳？
主要原因有三：
一、這個實驗是沒有必要的冒險！當夫妻一方感染愛滋病，又想要生下健康寶寶，可以有更好、更安全的醫療方案，不需要進行風險還很大的基因編輯。
二、這次基因編輯的雙胞胎，只有一個實驗成功，另一顆受精卵雖然也放入 CRISPR ，卻沒有切掉 CCR5 基因。但是，賀建奎竟將這顆實驗失敗的受精卵，也放到母體孕育，這讓科學界無法接受！
因為這顆失敗的受精卵，不但沒有達到抗愛滋的醫療初衷，出生的寶寶還必須承受巨大的風險。如果 CRISPR 剪到其他基因，可能為這個新生命帶來難以承受的後果。
三、雖然剔除基因 CCR5 可能抵抗愛滋病毒，但這個基因會不會有其他重要、人類還沒發現的功能？剪掉這個基因會不會造成嚴重的副作用？目前的科學仍無法預料。
看來基因編輯寶寶現階段還是母湯啊！您目前在改造人類的什麼基因呢？
CRISPR 門檻很低，許多人很快跑到應用面。但我比較關心安全性、副作用等問題。
在細胞裡丟進一把剪刀和 DNA，難道細胞完全沒反應嗎？我不太相信。
最近我的實驗室發現，細胞對外來 DNA 跟 RNA 的免疫反應很激烈：細胞會認出這些 RNA 跟 DNA 不是自己的，產生發炎反應，甚至放出求救訊號：「有奇怪的 RNA 或 DNA 出現！」如果細胞會對 CRISPR 出現發炎反應，未來想在活體上進行治療，問題就很大。
另一個重要的問題：雖然現在有一把精準有效的基因剪刀，但修復過程是細胞在控制，跟剪刀一點關係都沒有。理想狀況下，當 Cas9 剪開 DNA 時，會有機會更改 DNA，但細胞願不願意將正確的 DNA 片段接上去？當細胞已出現發炎反應，它會怎麼修復 DNA？目前仍沒辦法掌握。
細胞會怎麼修復自己的 DNA？
最重要的 DNA 修復方式有兩種：
一種是非同源性末端結合 (NHEJ)：直接將 DNA 雙股斷裂的尾端拉近、黏上。如果細胞選擇這條路，就不會接受外來的 DNA 片段。
一種是同源性重組 (HDR)：正常的 DNA 有兩副，今天斷在某一副的某個位置，另一副通常不會這麼巧合斷在同一個位置，可以作為修復模板，複製一段正確 DNA，接在 DNA 的斷口處。
當細胞選擇走 HDR 這條路，才有可能接受接受我們送進去的 DNA 片段，完成基因編輯。可惜的是，細胞喜歡走 NHEJ，直接把斷掉的 DNA 兩端接起來，雖然這條路破壞性很大，DNA 序列可能多一些、少一些，無法指揮細胞做出正確的蛋白質。
細胞為什麼會喜歡這麼破壞性的修補方式呢？
原因可能是：人體 65 億個鹼基序列上，真正存放基因的只有 1~2%，其他 98% 還不清楚有什麼功能。細胞的概念是：DNA 斷在不重要的位置的機率比較高，直接接上至少快。
HDR 雖然可以精準複製 DNA，但其實更危險。因為基因體序列重複性高，胡亂交換 DNA 片段的機率也很高，所以很多細胞寧可不走這條路。
總而言之，每種細胞面對 CRISPR 的反應不太一樣，有些細胞的開關是 HDR 一半、NHEJ 一半。幹細胞或一些免疫細胞，完全是 NHEJ。我們會特地選一些喜歡 NHEJ 的人體細胞做研究，了解細胞做決定的關鍵因素。
未來 CRISPR 會怎麼治療人體？有可能做成藥劑嗎？
這是另一個技術瓶頸！CRISPR 一定要成為藥劑，才能廣泛使用。例如：當病人的心臟有基因突變，不需開刀剖開心臟，只要將 CRISPR 包入膠囊吃下去，或是注射入血液，經過血液循環系統，就能抵達生病的心臟細胞進行治療。
但這麼一來， CRISPR 必須能「精準」傳送到需要治療的細胞，就像寄包裹，必須抵達正確的地址。
目前最簡單的構想是：用一層膜包起 Cas9 跟 RNA，膜上有一些結構，能夠辨識特定的人體細胞。當這個「包裹」進入血液、組織、器官，找到正確目標（正確地址），才會把 Cas9 跟 RNA 送進細胞。
有人嘗試用病毒來「包裝」 Cas9 與運送，因為大自然中有很多病毒專門攻擊某個生物或器官。有人選擇用奈米材質的包裹，例如：有人的肌肉細胞基因突變，可以把奈米材質包裹注射到肌肉附近，讓它局部擴散，至少可治療某區的細胞。
雖然 CRISPR 比過去的基因剪刀好用多了，但這把剪刀的精準度、後續的細胞反應、DNA 修復方式以及藥物傳送問題…… 統統需要研究。我希望把 CRISPR 改到沒有副作用，精準、完全交換到正確的 DNA。
如果 CRISPR 沒有副作用、可以做成藥劑，就可以打造完美寶寶嗎？
技術上還是不可能！CRISPR 只是一把精準的基因剪刀，你得告訴它要剪什麼基因。上面說過，我們對人類基因體的了解不夠，可說是非常淺薄，光是改個身高，到底涉及哪些基因？它們怎麼運作？機制完全不清楚。
更重要的是，一個基因在成長各個階段會扮演不同的角色，或在不同細胞有不同功能，把這些基因一口氣改掉，有什麼影響？會不會有危險？我們都不知道。
另外，許多技術在研究室都可以做，但要應用到人類醫療，會有很多道德問題，這個底線應該是整個社會一起討論，不是科學家決定。
舉例來說：每個孕婦都會做產檢，如果產前就知道寶寶有基因缺陷，每位媽媽一定都會希望在受精卵或胚胎上修好寶寶的基因，以免寶貝出生後受苦。
這條底線可以繼續往前推：未來地球會越來越髒亂、氣候異常，小孩更容易罹癌。有些基因就算沒突變，是不是也能預防重於治療，先改得好一點？
總之，你可以有種種理由推進這條底線，但推到怎樣才算過頭？身高、眼睛、頭髮，什麼都要改嗎？難道真的要改成超級人種？
另外，這些技術絕對很昂貴，只有少數人負擔得起。
如果富人能隨意改東改西的話，可能更不怕生病，活得更久，或是具特殊優勢。那麼，憑什麼他們可以使用，其他人卻不行？
我認為罕見疾病或致命疾病應該治療，千萬不要走向超級人類或完美寶寶，造成不公平，但這是政府、國家必須立法規範的。
您博士班學的是基礎微生物學，後來為什麼會轉向人體基因編輯研究？
完全是誤打誤撞 (哈哈)。原本我在博士班是研究細菌怎麼合成天然物，有次 CRISPR 發明人之一的道納 (Jennifer A. Doudna) 博士到我們學校演講，內容是解蛋白質結構的生化技術。
我對這個主題很感興趣，主動寄信問道納博士能否到她實驗室做研究。面試時，她提到發現 CRISPR 是細菌的免疫機制，剛好我是念微生物學，可以幫得上忙，於是順利錄取了。
沒想到，我正式加入她的實驗室時，碰巧遇上 CRISPR 和 Cas9 研究大突破，成為最熱門的基因編輯技術。結果，面試的東西完全撇在一邊，我也投入基因編輯的研究。那時每天都很忙碌、很像坐雲霄飛車，但非常值得，畢竟這種見證歷史的機會很難得。
您對人體基因編輯還有什麼建議嗎？
請社會大眾不要只是直覺基因編輯好美好、或多可怕，可以多多了解相關知識。有了正確的知識，才能判斷它的底線應該劃在哪裡。
另外，CRISPR 仍有很多瓶頸有待突破，讓這項技術更精準、更安全，這需要很多科學家一起努力，徹底了解這把剪刀，把它改得更好。
最後，我覺得基礎科學很重要，還有很多東西等待發現。
試想，如果過去科學家不曾研究細菌免疫學，就無法發現 CRISPR 了。唯有我們對基礎生物學夠了解，才能繼續發現新東西。
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