中國科學家率先解析生命信息載體結構奧秘

新浪科技訊 4月25日消息，61年前的今天(1953年4月25日)，英國劍橋大學卡文迪許實驗室的沃森和克裏克在英國Nature雜誌上發表了一篇劃時代的論文，向世界宣告他們發現了DNA的雙螺旋結構，揭開了遺傳信息如何傳遞這個“生命之謎”。這個發現使生命科學的研究深入到分子層次，開啟了現代分子生物學時代，成為20世紀最偉大的科學發現之一。

人的基因組含有大概30億對鹼基，如果把這些鹼基對集中到一根DNA“繩子”上，它的長度大概是2米。2米長的DNA要安放在直徑只有幾個微米的細胞核裏，必須以某種方式凝縮起來。在現代生物學的教科書裏，這個過程是分四步完成的，這四個過程對應四個結構：第一級結構是核小體，它是DNA雙螺旋“繩子”纏繞在組蛋白上而形成的；第二級結構是核小體進一步螺旋化形成30nm螺線管，這裏6個核小體組成一圈形成中空結構的管狀螺旋體，即30nm染色質纖維；第三級結構是由螺線管再進一步螺旋化成為直徑為0.4微米的筒狀體，也稱為超螺旋體；第四級結構就是可以在顯微鏡下看到的染色體， 它是由超螺旋體進一步摺疊盤繞成的。通過以上四步，DNA的長度被凝縮了8400倍左右。以上關於DNA的凝縮模型是目前科學界關於DNA、染色質和染色體組成的基本認識，也是現代生命科學教科書的經典內容。

由於缺乏一個系統性的、合適的研究手段和體系，目前對於30nm染色質纖維這一超大分子復合體的組裝和調控機理的研究還十分有限，對於它的精細結構組成也具有很大爭議。近30多年來，30nm染色質纖維高級結構研究一直是現代分子生物學領域面臨的最大挑戰之一。 2014年4月25日(DNA雙螺旋結構發現61周年紀念日)，國際頂尖研究雜誌Science上以長幅研究論文(Research Article)形式報導了來自中國科學院生物物理研究所一項關於30nm染色質高級結構解析的重大成果。中科院生物物理所長期從事冷凍電鏡三維結構研究的朱平研究員和長期從事30nm染色質及表觀遺傳調控研究的李國紅研究員通過多年的緊密合作和不懈努力，發揮各自專長和優勢，成功建立了一套染色質體外重建和結構分析平台，利用一種冷凍電鏡單顆粒三維重構技術在國際上率先解析了30nm染色質的高清晰三維結構，在破解“生命信息”的載體 -- 30nm染色質的高級結構研究中取得了重要突破。該結構揭示了30nm染色質纖維以4個核小體為結構單元；各單元之間通過相互扭曲摺疊形成一個左手雙螺旋高級結構(圖)。同時，該研究也首次明確了連接組蛋白H1在30nm染色質纖維形成過程中的重要作用。本研究論文的評審人評論 “30nm染色質結構是最基本的分子生物學問題之一，困擾了研究人員30余年”，該結果是“目前為止解析的最有挑戰性的結構之一”，“在理解染色質如何裝配這個問題上邁出了重要的一步”。

高等生物的遺傳信息儲存在染色體的DNA中，每一個體具有200多種不同細胞，這些細胞都是從單個受精卵細胞發育分化而來的，具有相同的遺傳信息，但是他們的形態和生理功能卻大相徑庭。研究表明，生命體通過調控細胞核內染色質結構(特別是30nm染色質高級結構)的動態變化來有選擇性地進行基因的激活和沉默，從而控制細胞自我維持或定向分化，決定細胞的組織特異性和細胞命運，進而形成複雜的組織、器官和個體。因此，研究染色質的高級結構及其調控機制對於理解細胞增殖、發育及分化過程中一些重要基因的表達差異及表觀遺傳學調控機理具有十分重大的意義。

本研究工作是中科院生物物理研究所朱平研究組、李國紅研究組、許瑞明研究組長期合作獲得的重要成果，得到了科技部973計劃，國家自然科學基金委重大研究計劃項目和重點項目以及中科院戰略性先導科技專項(B類)等的資助。

背景：

1953年4月25日，英國劍橋大學卡文迪許實驗室的沃森(James Dewey Watson，1928-)和克裏克(Francis Harry Compton Crick，1916-2004)在英國Nature雜誌上發表了一篇劃時代的論文，向世界宣告他們發現了DNA的雙螺旋結構，從而開啟了現代分子生物學時代，成為20世紀最偉大的科學發現之一。他們也因為這項開創性的研究與威爾金森分享了1962年的諾貝爾生理學或醫學。

然而，任何有關DNA的生命活動(包括基因轉錄、DNA複製、修復和重組等)都是在由DNA與其所纏繞的組蛋白組裝形成的染色質這個結構平台上進行的。近30來，染色質的三維結構研究一直是現代分子生物學領域面臨的最大的挑戰之一。最近，中國科學院生物物理研究所的科學家經過多年的不懈努力，在國際上首次解析了30nm染色質纖維的高分辨率冷凍電鏡結構，提出了一種全新的染色質纖維的左手雙螺旋結構模型，在破譯“生命信息”建立和調控的分子機理研究中取得了重大突破。2014年4月25日(與DNA雙螺旋結構的發現同一天)，該成果在國際頂尖雜誌Science上以長幅研究論文(Research Article)報導。

1. DNA右手雙螺旋結構

脫氧核糖核酸(DNA)是全部具有細胞結構的生物遺傳信息的載體。這個重要的的分子中儲存了生物體用來構建細胞的各種組件的“藍圖”。對於DNA的研究可以追溯到19世紀。1868年，瑞士醫生米歇爾(Friedrich Miescher, 1844-1895)以外科手術繃帶上的膿中分離出的白細胞為材料，發現了白細胞的細胞核中存在一種能在弱酸性溶液中析出而在弱鹼性溶液中溶解的白色絲狀物質，他把它命名為“核素(nuclein)”。這就是后來被人們所熟知的DNA。他還通過燃燒實驗證明核素中存在大量的有機磷元素。此外，他還發現很多其他的細胞組織中，如腎細胞、肝細胞中也都可以提取到這種物質。因為這種物質是從細胞核中提取的，而且具有酸性，因此人們又稱它為“核酸” 。

對於核酸組分和結構的研究到了二十世紀才取得比較大的進展。德國生化學家柯塞爾(Albrecht Kossel，1853-1927)的研究搞清楚了核酸是由五種不同的鹼基(腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U))及核糖、磷酸組成。柯塞爾因對細胞核化學組分的研究獲得了1910年的諾貝爾生理學醫學。1929年，俄裔生化學家利文(Phoebus Levene，1869-1940)又確定了核酸其實有兩種，一種是脫氧核糖核酸(DNA)，另一種是核糖核酸(RNA)。到了1944年，埃弗雷、麥克利奧特及麥克卡蒂(Oswald T. Avery, Colin MacLeod 與 Maclyn McCarty)通過肺炎雙球菌的體外轉化實驗終於證明了DNA，而非蛋白質，才是遺傳信息的物質載體。接下來，研究界的目光立刻投向了對DNA結構的研究。

1951年，奧地利生化學家查戈夫(Erwin Chargaff，1905-2002)提出了著名的“查戈夫規則”，即几乎所有類型的DNA，不管是來自哪種生物或組織細胞， 其中的腺嘌呤與胸腺嘧啶數量几乎完全一樣，鳥嘌呤與胞嘧啶的數量也是一樣。這個規則的提出也為揭示DNA的結構鋪平了道路。1953年4月25日，受到了富蘭克林 (Rosalind Elsie Franklin，1920-1958)DNA 晶體X-射線衍射照片的發，英國劍橋大學卡文迪許實驗室的沃森(James Dewey Watson，1928-)和克裏克(Francis Harry Compton Crick，1916-2004)在英國《Nature》雜誌上發表了一篇劃時代的論文，向世界宣告他們發現了DNA的雙螺旋結構。接他們又在5月30日出版的《Nature》雜誌上發表了一篇題為“DNA的遺傳學意義”的文章。他們也因為這項開創性的研究與威爾金森分享了1962年的諾貝爾生理學或醫學。

DNA雙螺旋模型顯示DNA中四種鹼基排列在雙螺旋的內部，並以A-T、C-G的方式配對；脫氧核糖和磷酸基團排列在外部，通過磷酸二酯鍵交替連接起來。兩條主鏈以麻花狀繞同一螺旋軸以右手方向盤旋形成方向相反的雙螺旋。由於兩條主鏈上配對的鹼基並不在一個平面上而是有一定的交角，因此在雙螺旋表面形成了由大溝和小溝組成的兩種凹陷。DNA雙螺旋的直徑2 nm，沿螺旋軸上升一圈有10對鹼基；螺距為3.4 nm，相鄰鹼基對平面的間距為0.34 nm。雙螺旋結構顯示出DNA分子在細胞分裂時能夠以自我複製的方式將核酸序列中的信息完整的傳遞給子代分子，解釋了生物體要繁衍后代，物種要保持穩定，細胞內必須具有維持遺傳穩定性的機制。DNA雙螺旋結構也為人們提供了對DNA分子進行人工操作的結構基礎。自此，生命科學進入了分子生物學時代，在其后的幾十年中，以基因工程為代表的一系列分子生物學技術極大地改變了我們的日常生活。