〈研之有物〉真菌也會玩樂高？還組合出「天然物」戰艦！
研之有物 2019-11-02 12:03
天然物研究
科學家竟能看到你看不到的？別怕，這不是恐怖故事，而是存在於大自然的「微觀世界」。中研院生物化學研究所的林曉青助研究員，拿出分子模型帶你一同想像：真菌是如何像玩樂高，組合出結構複雜的天然物。
微觀世界
「印象深刻的實驗，反而是最害怕的實驗！」林曉青的瞳孔略為地震，說出這句話刺破一般對科學家的幻想泡泡。「高中同學解剖著牛蛙，我就躲在遠遠的地方看……」
要養成一名科學家，有各種途徑，而擅長「天然物 (Natural product) 」生物合成研究的林曉青，並非從實驗室裡冒著泡泡的「化學物 X 」溶液中誕生，反而是「最不化學」的場域──家鄉宜蘭的田野。
在宜蘭田野中長大，更精確地說，是還沒被農舍民宿佔據的宜蘭田野中長大，林曉青有許多機會接觸自然環境，國小最有興趣的就是自然課。當時的《國語日報》中每天都有自然科學專欄，介紹一些動植物、昆蟲、自然現象，報紙前方睜著林曉青圓滾滾的大眼睛，興味盎然地探索這個世界。
「《人體大奇航》這個卡通是在講人體的微觀世界，把每種細胞擬人化。每一集有不同主題，像是演人體被細菌攻擊後，白血球會啟動防禦；或是人體吃東西後，醣類及脂肪如何代謝。」雖然觀看的時間已有些久遠，回憶起動畫內容，林曉青仍像個充滿好奇心的小孩。
我們看不到的地方有個微觀世界，有很多想像空間。長大後也發現很多微觀世界自成系統，例如天然物的合成途徑。
天然合成的產物
要解釋天然物 (Natural product) 這種有機化合物，可以像教科書搬出一幅幅如外星人秘語的化學結構圖，然而林曉青換了個方式：「避免失憶的銀杏、我們常喝的咖啡，它們對人體有一些特定作用，都是源於天然物。」
這些「特定作用」是天然物的生物或藥理活性，會如何對人體有效，是生產天然物的真菌、細菌、植物們始料未及的，因為一開始它們生產天然物是為了自己與環境，例如趕走環境中的勁敵，或是幫助共生的宿主。
天然物，是生物體互相交流的「工具」，可能是用來相親相愛，或是互相傷害。
例如 okaramine 這種天然物，是一種含氮的生物鹼，有其特殊的「交流用途」。"okara" 是日文「豆渣」的意思，"amine" 是含有氮原子的化合物。過往的科學家發現 Penicillium 屬的真菌會生長在豆渣上，並生產這種 okaramine 天然物，而其他化學家進一步發現， okaramine 天然物具備選擇性的「殺蟲」生物活性。
用白話文來說，該真菌在豆渣上生長、生產 okaramine 天然物，意思就是跟其他會競爭生存的蟲蟲嗆聲：「這裡只有我可以生長！亂闖者格殺勿論！」
微觀世界裡這個熱鬧搶地盤的景象，看在化學家眼中饒富趣味。化學家思考著，這種天然物能否被人工合成出來呢？但至今仍未發展出完整的化學合成方法。想找出方法，首先得了解──究竟生物是運用哪些原子、透過哪些途徑，像玩樂高般蓋出這個天然物結構。
用樂高思維組出 okaramine
林曉青比喻，研究天然物就像在「玩樂高」。有機原子「碳、氫、氧、氮」等就像一塊塊樂高積木，一開始科學家看到真菌組好了一台樂高戰艦 (天然物)，可以對抗入侵生存環境的蟲蟲敵人，但卻不知道中間是透過什麼方法組裝？
於是科學家依樣逆推，用相同的「碳、氫、氧、氮」等樂高積木，在實驗室中推測中間發生了什麼事，才能組出這台樂高戰艦。
距今一百多年前開始，科學家在實驗室中試著用「化學合成」的方法，也就是用高反應性的化學物質、在高溫或高壓的反應條件中進行化學反應，嘗試組合出複雜結構的化合物。
而自然界的生物體中，存在各種功能的「酶 (enzyme)」，用來催化各種化學反應。不同生物體有自己的基因序列，酶具有什麼功能都寫在 DNA 中。隨著近年來「基因體定序」技術的進步，科學家有機會知道自然界是以哪些基因、哪些酶進行生物合成反應，產生各種化合物。
除了基因組探勘，再加上基因剔除、異源性表達、化學結構解析等技術，讓林曉青團隊得以進入微觀的世界，觀察生物體內負責合成化合物的關鍵基因、關鍵酶是誰，於合成過程中發揮什麼功能。並再於模仿自然界的常溫、一般氣壓環境下，在放了受質、輔因子的水溶液中，試驗催化生物合成反應。
「我們的生物合成方法，不同於早期的化學合成方法，不需要用到高反應性、毒性較強的化學物質。」林曉青說明。
我們想要了解的天然物合成方法，是自然界實際使用的方法。
林曉青拿出像樂高玩具的 okaramine 化合物模型，可以看見黑色的碳原子、藍色的氮原子、紅色的氧原子如何鍵接。如下圖黃圈處，真菌在組合 okaramine 時，透過 OkaE 這種「酶」催化合成反應，像樂高關節般「咔咔」地，將原本分離的兩個碳原子組合起來，與另一個碳原子、氮原子組合成四環。
林曉青拿著 okaramine 化合物模型，徒手嘗試組裝兩個碳原子時，費了點力穩住結構才能將模型接上。「用手就需要點力氣了，在真菌體內要接上四環，也需要點能量，而自然界就派出 OkaE 酶負責催化這個過程。這是我們團隊最先發現的喔！」林曉青露出開朗的笑容。
自然真理只有一個
雖然天然物的催化酶已知仍有限，自然界的生物合成途徑也尚未被透徹了解，但林曉青認為這正是研究天然物的樂趣，還有好多未知等著被發現。
「而且研究天然物，會覺得….. 真理只有一個！」眼前的林曉青，瞬間變成眼鏡反光的柯南。
某個酶的功能，用各種實驗證明結果都會是同一個，這是一個不變的定律。
團隊努力研究天然物的另一個動力，是未來的藥學潛能。以用於治療癌症的紫杉醇 (Paclitaxel) 為例，這也是一種天然物，除了從太平洋紅豆杉 (Taxus brevifolia) 樹皮可分離取得，後來發現由另一相近樹種 (Taxus baccata) 的葉部可分離得到中間物，進而以半合成 (semi-synthesis) 方式合成紫杉醇。然而天然生產的量非常少，造成當時研發成為臨床用藥的瓶頸，而延長了藥物發展的時程。
若能了解大自然合成天然物的途徑、參與的基因與酶等知識，未來可望由合成生物學的方式進行製備、並取得藥物來源。
大量人工合成天然物，會影響自然環境嗎？林曉青慎重地思考後回覆：「不同天然物有不同的生物活性，若決定大量做出某種有機化合物，要先想清楚做的目的。」並補充道，天然物原本就合成於自然，自然必定也存在對應的生物降解機制。
即使肉眼看不到，或許現在窗外那棵樹、身邊附近的某個真菌，在微觀世界正熱鬧地玩著「樂高」，生產各種天然物。
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