腫瘤免疫治療：騙局還是未來？

8 月底，諾華 (Novartis) 取得了 FDA 首個批准使用 CAR-T 進行白血病治療，開啟了 CAR-T 真正的黃金時代；然而，另一項臨床實驗進行中的非客製化 CAR-T 病患，卻傳出因為副作用導致死亡，致使臨床一期實驗終止，Cellectis 公司股價也立即重挫。CAR-T 腫瘤免疫治療，持續佔據著世人話題。免疫療法未來究竟何去何從？

文 / 林以璿        圖 / 林嘉慶

現今免疫療法藥物開發，在全球被推向了浪潮的最高峰。然而，腫瘤免疫療法真的是未來的趨勢嗎？

8 月 24 日，元富證券攜手《環球生技月刊》，邀請震泰生醫執行長李冬陽、臺大醫院內科部免疫風溼科主治醫師許秉寧，以及生技中心企劃管考室主任寇怡衡，針對腫瘤免疫治療，分別從產業界、醫學上與投資面的未來展望與挑戰。

《環球生技月刊》總編輯林明定於開場時表示，免疫療法無論投資與臨床應用現在都很熱門，很多病患抱持著希望，但是產業界其實龍蛇混雜。

免疫療法如何應用、如何實踐，其實大家真正了解都還有限。因此，普及「免疫療法」的正確認知，讓其不再只是個抽象概念，也避免有人從投資立場批評這可能是「騙局療法」，是很重要的。

免疫療法可行，但不是所有免疫療法都是真的

擁有美國塔芙茨大學 (Tufts University, Boston) 免疫學博士學位，同時是臺灣大學醫學院免疫學研究所教授的許秉寧表示，免疫療法其實並不是新的概念。從 1970 年代開始，就已經有免疫療法的概念，透過增強免疫力來治療身體上的疾病。

但醫學界對這個概念一直有所保留，「因為這聽起來未免太不可思議了，癌症到現在都是最難治療的疾病，化療藥品毒得要命，都沒辦法徹底消滅癌細胞，簡簡單單用免疫力就可以根治？這聽起來確實有點難以讓人信服。」

一直到發現了靶點，免疫療法才終於不再是神話。當找到 CTLA-4 以及 PD-1/PD-L1 這兩個靶點，並且臨床證明確實有效之後，免疫治療才真正被視為一個行得通的辦法。

簡單來說，免疫療法就是透過刺激免疫系統來摧毀腫瘤，CTLA-4 及 PD-1 就像免疫系統的「煞車」，若是使用外力，將煞車卸除了，就可以加速體內的免疫力殺死腫瘤。

透過免疫療法戰勝癌症最知名的案例，是美國前總統卡特。當時卡特的癌細胞擴散到了肝臟及腦部，傳統療法已經束手無策。不過，經過 6 個月的 PD-1 免疫治療，結果震驚了全球醫學界 -- 卡特腦部的腫瘤，在沒有其他治療手段的情況下，竟然完全消失了。「但是，像卡特這樣幸運的例子不多，目前來說，只有 20% 的病人，癌症腫瘤有機會透過這個方法治癒。」

醫學界對於免疫療法的掌握也還未臻完善，目前進步的速度，還趕不上外界對其超高的期望。想像與現實之間的落差，給了許多江湖術士「發揮」的空間，坊間也很多透過飲食、運動等方法治癒癌症的傳聞，讓人們不免對免疫療法半信半疑。本身研究專長在 T 細胞活化分子機轉、活化作用的訊息傳導及其調控，以及如何利用這些機轉用於免疫癌症治療的應用及發展免疫生物製劑。

許秉寧強調，病患一定要真正求醫，且唯有確實找到疾病治療的對應靶點，免疫療法才能真正治療癌症，「免疫療法是可行的，但不是所有免疫療法都是真的」。

目前全世界藥廠廠商都想要在免疫療法領域分一杯羹，但迄今被證實可行的標靶仍然有限，還有許多待開發的空間。此外，免疫療法目前費用仍非常昂貴 (按諾華的 CAR-T 治療，初步預估每年需 47.5 萬美金)，恐怕也還不是一般人負擔得起，所以從醫師的立場看，免疫療法還有很長的路要走。

癌症救星免疫治療 產業投資需謹慎

曾進入全世界最頂尖的癌症血管新生研究殿堂 - 哈佛大學醫學院 Judah Folkman 實驗室，擔任博士後研究員的震泰生醫執行長李冬陽，同時也是新一代長效型血管新生抑制劑 Fc-endostatin 的發明人。

李冬陽認為，從醫學角度來看，免疫療法有望補足當前的醫療缺口，「免疫療法在未來 50 年內，都會是癌症的重要解決方案」。

在泉盛生技服務期間，開發出亞洲第一例抗白介素 6 (anti-IL6) 全人單抗藥物，李冬陽離開公司後，看準了免疫療法的發展機會，決定創業成立震泰生醫，專注於免疫療法細胞治療，並獲選少數能進入波士頓生醫育成加速中心的亞洲創新團隊，讓臺灣醫藥接軌國際。

然而，從投資的角度來看，李冬陽仍提醒，「免疫療法的市場確實存在風險」。過去在國際授權談判、引資有豐富實務經驗，李冬陽針對免疫療法市場深度調研後發現，全世界有上千個免疫檢查靶點臨床試驗正在進行。

去年年中，美國 FDA 已經提出了警訊，表示現在的免疫療法投資市場已經過「熱」，但藥物研發能力卻參差不齊，投資方應該嚴謹評估產品的差異性，避免陷入免疫療法的商業騙局。

李冬陽比喻，「有一個笑話，當你聽到公車上的婆婆媽媽們都在談論 IT 產業時，你就知道它已經過熱了。生技產業也是同樣道理。」

他指出，免疫檢查點在醫學上確實有其跨時代的意義，但現在廠商一窩蜂地想要開發靶點，投資人剛涉足這個領域時，不免眼花撩亂，不知從何下手。

李冬陽分析了關於免疫療法 3 個投資方向的利弊：治療性疫苗當前競爭市場小，但科學理論基礎仍不足；免疫檢查點藥物已經有藥物上市，所以除非擁有新的專利佈局，否則難以立足；免疫細胞治療還有 3 到 5 年的市場氛圍，不過技術門檻很高，且價格昂貴，未來市場有限。

李冬陽因此建議，投資廠商時，要先了解這家公司的差異性在哪裡，未來全球競爭市場的利基是甚麼，產品是否有專利及佈局。如果這家公司可以很明確地勾勒出來這些未來規劃，加上自有專利保護，那還是值得投資的。

李冬陽強調，「投資生技產業，不是投資『夢』，而是投資科學與知識。」

技術專利是制勝關鍵 市場佈局和適應症拓展是助力

寇怡衡是臺灣大學微生物學研究所博士，專注抗體藥物、蛋白質藥物、細胞療法等新興醫療產業分析多年，她擅長從產業鏈與市場的角度切入。寇怡衡表示，要在免疫療法市場中佔領一席之地，專利與技術絕對是關鍵。

綜觀各大藥廠併購免疫檢查點公司的過程，就可以發現，及早的專利佈局，決定了在這個市場，可以搶佔多少優勢。

寇怡衡指出，為了搶先取得技術，國際大廠的投資越來越早期，甚至在臨床前就有可能進行投資。她因此建議，臺灣廠商若想要投入這個產業，找到新的靶點會是進入這個產業的良好切入點，也容易獲得國際大廠注意。

「專利是新技術發展的重要制勝關鍵，市場佈局和適應症拓展，則是成功的助力，免疫療法是當前商業交易的熱點，市場發展潛力仍然樂觀」。

寇怡衡也表示，臺灣其實不乏具規模性的細胞銀行，若能適時地跨域結合，將有助於更快速切入這個領域，帶動臺灣相關產業的發展。

來源：《環球生技月刊》 2017 年 9 月

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