〈研之有物〉當體內的油電混和車「電池壞了」!運動神經元退化

※來源:研之有物
將人體比喻為台灣地圖,到達不同目的地的「運動神經」樹突長度相差很多, mir-17~92 在各種運動神經元內的表現量也不同。 資料來源│陳俊安提供 圖說重製│林婷嫻、張語辰
將人體比喻為台灣地圖,到達不同目的地的「運動神經」樹突長度相差很多, mir-17~92 在各種運動神經元內的表現量也不同。 資料來源│陳俊安提供 圖說重製│林婷嫻、張語辰
運動神經元研究

還記得「漸凍人冰桶考驗」嗎?金城武淋下冰水的瀟灑令人難以忘懷,但本文想將你的注意力轉移到漸凍症本身。中研院分子生物研究所的陳俊安助研究員,與團隊從發育生物學的角度,尋找「會退化」和「不會退化」的運動神經元在基因表現上哪裡不同,希望未來有助於漸凍症的精準醫療。

先來進行眼力考驗,下圖野生型小鼠胚胎、 類 ALS (漸凍症) 模式小鼠胚胎,看得出「運動神經元」哪裡不同嗎?

兩種小鼠胚胎的運動神經元比較 (中間長長、尾端伸出許多樹突的那一條)。 圖片來源│Crucial Cluster: MicroRNAs Keep Motor Neurons Alive
兩種小鼠胚胎的運動神經元比較 (中間長長、尾端伸出許多樹突的那一條)。 圖片來源│Crucial Cluster: MicroRNAs Keep Motor Neurons Alive

左圖的野生型小鼠,運動神經元軸突健康粗壯,可以牢牢抓住肌肉細胞,並控制四肢作出大腦命令的、或反射性的動作。但右圖的類 ALS 模式小鼠,運動神經下端的樹突變少了,無法牢牢抓住肌肉細胞,四肢也跟著萎縮、不聽使喚。

這個「運動神經元退化」的情況會發生在小鼠身上,也會發生在人類身上。「漸凍症」就是運動神經元退化導致的疾病,會從四肢開始無力,漸漸演進至全身肌肉萎縮、呼吸衰竭。

運動神經元疾病 (motorneuron diseases) 俗稱「漸凍症」,其特性與症狀發展。 資料來源│中華民國運動神經元疾病病友協會 (漸凍人協會)     圖說重製│林婷嫻、張語辰
運動神經元疾病 (motorneuron diseases) 俗稱「漸凍症」,其特性與症狀發展。 資料來源│中華民國運動神經元疾病病友協會 (漸凍人協會)     圖說重製│林婷嫻、張語辰

在運動神經元疾病的分類中,脊髓性肌肉萎縮症 (SMA) 是遺傳性疾病,好發於嬰孩時期,致病機轉是因為爸爸媽媽同時帶了一套有缺陷的 SMN1 基因。當 SMN1 基因有缺陷時會讓運動神經元死亡,通常小朋友六個月大應該可以坐起來,但有些嬰兒的父母卻發現小寶貝沒辦法坐起時,檢查後才知道原來是脊髓性肌肉萎縮症 (SMA)。

而其他的運動神經元疾病,包含肌萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS) 等,雖然也是由於運動神經元退化死亡,但尚有九成病人發病的原因是不清楚的。

為什麼運動神經元會退化?為何從四肢開始?為何有些肌肉不受影響?科學家尚在理解中。

什麼使運動神經元退化?

在《愛的萬物論》電影中,主角霍金博士從四肢開始退化,初期是手部肌肉拿不穩茶杯,漸漸雙腿肌肉無力、跌倒。但泌尿生殖系統較不受影響,生下了可愛的孩子們,他對朋友笑說是「另一個全自動的系統」。直到最後,霍金博士控制眼球的肌肉仍能正常運作,讓他可以用眼球操控鍵盤說話、書寫。

《愛的萬物論》電影中,主角霍金博士從四肢運動神經開始退化,初期無法控制手部肌肉寫字。 圖片來源│【愛的萬物論】預告 – 環球影片官方頻道
《愛的萬物論》電影中,主角霍金博士從四肢運動神經開始退化,初期無法控制手部肌肉寫字。 圖片來源│【愛的萬物論】預告 – 環球影片官方頻道

中研院分子生物所的陳俊安團隊專精於發育生物學,閱讀運動神經元疾病的文獻、和醫生討論,發現脊髓運動神經元在發育時都是從同樣的前驅細胞分化而來,但「四肢」的運動神經元會先發病,而控制眼球和泌尿生殖系統的運動神經元仍能正常運作。

「是否不同的運動神經元亞型 (subtype) ,會有不同基因表現的差異,導致這種發病程度的不等?」陳俊安團隊從這裡開始思考,並將小鼠胚胎幹細胞 (ES cell) 分化成各式的運動神經元亞型,再將各種亞型進行次世代定序,檢查基因表現哪裡不同。

小鼠胚胎幹細胞 (ES cell) 在培養皿中,會根據外在訊號的濃度高低、生長因子的引導,演繹出不同的運動神經元前驅細胞,並進一步分化成不同的亞型 (subtype) 。 資料來源│陳俊安提供     圖說重製│林婷嫻、張語辰
小鼠胚胎幹細胞 (ES cell) 在培養皿中,會根據外在訊號的濃度高低、生長因子的引導,演繹出不同的運動神經元前驅細胞,並進一步分化成不同的亞型 (subtype) 。 資料來源│陳俊安提供     圖說重製│林婷嫻、張語辰

若以前讀的生物課已忘得差不多,沒關係,本文從你我體內的 DNA、RNA 、蛋白質追本溯源,其中藏著可能影響運動神經元退化的開關:mir-17~92 和 PTEN 。

mir-17~92:阻止控制四肢的運動神經細胞凋零

生物體內的細胞核中,DNA 就像影印機中的正本,會複印出帶有相同基因訊息的 RNA 。 RNA 有兩種: 一種是負責製造蛋白質的 mRNA (messenger RNA) ,就像要把基因訊息傳給蛋白質的傳訊官;另一種是 ncRNA (non-coding RNA) ,不負責製造蛋白質,而是直接以 RNA 的身分來執行任務。

有一些 ncRNA 會待在細胞核裡,像是後勤單位補給前線作戰資源。另外有一些 ncRNA 像是 microRNA 會直接出核,就像親身到前線出任務的軍官。

細胞內 DNA、RNA、蛋白質的機制。 圖說設計│林婷嫻、張語辰
細胞內 DNA、RNA、蛋白質的機制。 圖說設計│林婷嫻、張語辰

直接到前線出任務的 ncRNA 要做些什麼? 可忙著呢!其中一種是幫忙「踩剎車」,控制 mRNA 製造蛋白質的速度和數量。負責這個任務的是一種小分子的 ncRNA,亦即 microRNA ,會藉由辨認基因序列相對應的標靶 mRNA ,並與之結合,進而抑制標靶 mRNA 製造蛋白質。

mRNA 產生太多或太少蛋白質都不好,但又不能把產生的開關關掉。microRNA 就像煞車,讓 mRNA 適時停下來,是自然界找到的調控方式。 圖說設計│林婷嫻、張語辰
mRNA 產生太多或太少蛋白質都不好,但又不能把產生的開關關掉。microRNA 就像煞車,讓 mRNA 適時停下來,是自然界找到的調控方式。 圖說設計│林婷嫻、張語辰

在各種運動神經元亞型中,陳俊安團隊透過次世代定序和生化分析,發現「四肢運動神經元」中,有一群叫做 mir-17~92 的 microRNA 表現量特別高 ,且會抑制一種叫做 PTEN 的蛋白質、影響調控其進入細胞核的相關酵素表現,阻止 PTEN 進入運動神經元的細胞核中、造成運動神經元的細胞凋零。

野生型小鼠 (左) 由於有 mir-17~92 抑制 PTEN 蛋白質,維持運動神經細胞正常運作。但剔除 mir-17~92 的小鼠,PTEN 蛋白質變多,甚至進入運動神經細胞裡、造成細胞凋零。 資料來源│Mir-17~92 Governs Motor Neuron Subtype Survival by Mediating Nuclear PTEN. 圖說重製│林婷嫻、張語辰
野生型小鼠 (左) 由於有 mir-17~92 抑制 PTEN 蛋白質,維持運動神經細胞正常運作。但剔除 mir-17~92 的小鼠,PTEN 蛋白質變多,甚至進入運動神經細胞裡、造成細胞凋零。 資料來源│Mir-17~92 Governs Motor Neuron Subtype Survival by Mediating Nuclear PTEN. 圖說重製│林婷嫻、張語辰

陳俊安團隊透過基因剃除小鼠進一步了解,發現若運動神經元中 mir-17~92 被剃除,這隻小鼠會變得很小隻、四肢萎縮不太能動,切片檢查看到控制手和腳的運動神經元幾乎都死掉,但控制肋骨、頭部、臉部的運動神經元都沒問題。仔細一看,這隻 mir-17~92 基因剃除小鼠四肢無法活動的狀況,和漸凍人有點類似——漸凍人也是四肢協調發生問題。

用「油電混合車」來想像 mir-17~92 的作用

陳俊安將人體比喻為台灣地圖,運動神經元像是從台北 (脊髓中樞) 出發、貫穿台灣 (人體) 的高速公路,各部位肌肉是各種運動神經元的終點站。臉部和舌頭比較近,像是台北到桃園的距離;腿部肌肉最遠,像是台北到墾丁的距離。

將人體比喻為台灣地圖,到達不同目的地的「運動神經」樹突長度相差很多, mir-17~92 在各種運動神經元內的表現量也不同。 資料來源│陳俊安提供 圖說重製│林婷嫻、張語辰
將人體比喻為台灣地圖,到達不同目的地的「運動神經」樹突長度相差很多, mir-17~92 在各種運動神經元內的表現量也不同。 資料來源│陳俊安提供 圖說重製│林婷嫻、張語辰

一開始從脊髓出發,各種運動神經元所帶的能量都相同,就像每台車都加了容量相同的油箱,到了終點站肌肉會釋放另一種蛋白質給運動神經元,補充神經元的能量讓神經元不會力竭而亡。但運動神經元軸突在前往肌肉的途中就是靠這桶油,若到不了肌肉終點站,運動神經元就會死掉。

以這桶油量從台北跑到台中沒問題,但跑到墾丁太過勉強,可行的方式是換成「油電混合車」。而 mir-17~92 就像四肢運動神經元的「電池」,幫助抑制 PTEN 蛋白質的表現量,阻止 PTEN 讓運動神經元凋零,幫助四肢運動神經元順利延伸到遠遠的手臂和腿部,控制四肢肌肉正常運作。

油電混合車很經濟實惠,但最怕「電池」壞掉!漸凍症發生的機制,可能是 mir-17~92 這群四肢運動神經元的「電池」不夠力,最終導致無法順利控制四肢肌肉。

運動神經元疾病 (漸凍症) 的致病原因,至今仍然不明朗,也缺乏治療藥物。陳俊安團隊將繼續透過漸凍症病人的 iPSC (誘導性多功能幹細胞) 培養運動神經元,驗證目前的推論是否可行,並深入了解運動神經元發育與退化的分子機制。

為了持續前進下一步,陳俊安團隊期待能和台灣的醫院合作,以及借力基礎化學、生物化學、生物醫學等領域的專業團隊,一起討論努力的方向。希望未來能為精準醫療提供更好的依據,了解不同運動神經元的亞型哪裡出了問題,並特別調整該運動神經元的基因表現。

在理性的生物學討論中,陳俊安流露著對漸凍症的關懷。 攝影│張語辰
在理性的生物學討論中,陳俊安流露著對漸凍症的關懷。 攝影│張語辰

原文連結:當體內的油電混和車「電池壞了」!運動神經元退化

延伸閱讀:
從實驗室到馬拉松賽場:運動神經元研究職人──陳俊安
陳俊安的實驗室網頁
小小 RNA 立大功 – Mir17~92 扮演維持運動神經元之存活關鍵,作者:董盈岑、陳俊安
Tung Y-T, Lu Y-L, Peng K-C, Yen Y-P, Chang M, Li J, Jung HK, Thamas S, Huang Y-P, Hung J-J, Chen J-A* (2015) Mir-17~92 Governs Motor Neuron Subtype Survival by Mediating Nuclear PTEN. Cell Reports (Cover featured article).
漸凍人特性分析 - 漸凍人協會
轉錄(遺傳學),作者:陳偉民、葉名倉


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